《Cancers》：PET Tumour Segmentation in Head and Neck Cancer: Reproducibility, Reader Dependence and Concordance with CT-Defined Tumour Volume in a 154-Patient Cohort
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摘要专业翻译
目的： 体积性PET生物标志物在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中具有重要的预后价值，但其临床应用受到分割方法异质性的阻碍。一个基本且尚未解决的问题是：对于有PET分割经验的读者和没有PET分割经验的读者（如耳鼻喉科外科医生或放射肿瘤科医生），哪种分
摘要专业翻译
目的： 体积性PET生物标志物在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中具有重要的预后价值，但其临床应用受到分割方法异质性的阻碍。一个基本且尚未解决的问题是：对于有PET分割经验的读者和没有PET分割经验的读者（如耳鼻喉科外科医生或放射肿瘤科医生），哪种分割方法最适合常规临床应用。本研究通过在MIM Maestro软件7.4.2版中评估四种PET分割方法的观察者内和观察者间可重复性，识别变异性的肿瘤相关决定因素，并检验PET衍生的代谢肿瘤体积（MTV）与CT大体肿瘤体积（GTV）之间的一致性，来解决这一问题。
方法： 两位PET分割经验截然不同的读者——一位有丰富PET分割经验的核医学医生（R1）和一位没有PET分割训练经验的耳鼻喉科外科医生（R2）——对2010年至2021年间接受根治性（化）放疗的154例HNSCC患者（口腔、口咽、下咽或喉）的原发肿瘤应用了四种方法：SUV 3.0和4.0的固定绝对阈值、最大标准化摄取值（SUVmax）41%的相对阈值，以及梯度边缘检测算法（PET Edge+）。R1进行了两次分割，间隔至少4周；R2进行了一次分割，并在85例PET/CT衍生的CT直接用作放疗计划扫描的患者中勾画了CT-GTV。R1的第二次分割作为所有观察者间和MTV–GTV分析的参考。一致性通过ICC（双向混合模型）、变异系数、可重复性系数和Bland–Altman分析进行评估；变异性的决定因素通过具有每例患者随机截距的多变量线性混合效应模型进行评估。
结果： 所有四种方法均表现出优异的观察者内（ICC 0.993至>0.999）和观察者间（ICC 0.989–0.996）可重复性。SUV3.0产生的相对误差显著高于SUV41%（β = +3.1%；95% CI 0.89, 5.3）。PET Edge+是该读者对中唯一观察到显著方法×读者交互作用的方法：没有PET分割经验的读者比有经验的读者产生更多误差（β = +7.1%；95% CI 3.9, 10），该效应集中在较小肿瘤（约低于15 mL）中；在85例患者的GTV亚组中（肿瘤平均体积较大），PET Edge+的观察者间ICC为0.997。GTV一致性在四种方法中的三种中良好（ICC 0.808–0.895）；SUV41%仅显示中等一致性（ICC 0.572）。
结论： 所有四种方法在单一临床软件平台内均提供了优异的体积可重复性，但在读者依赖性和与CT定义的GTV一致性方面存在差异。这些发现不支持统一的分割标准，而是提示应根据预期应用选择方法，有待多中心确认。
论文解读
一、研究背景与目的
头颈癌（HNC）是一组起源于口腔、口咽、下咽和喉黏膜表面的异质性恶性肿瘤，具有复杂的解剖结构和高度多变的生物学行为。鳞状细胞癌占这些肿瘤的绝大多数（头颈鳞状细胞癌，HNSCC），是本研究唯一纳入的组织学类型。1?F-FDG PET/CT在初始分期和治疗管理中发挥关键作用，提供互补的功能和形态学信息。
除视觉判读外，定量PET衍生生物标志物，特别是代谢肿瘤体积（MTV）和总病灶糖酵解（TLG），已显示出显著的预后价值，荟萃分析支持其与HNC患者总生存期和无病生存期的关联。然而，体积性PET生物标志物的临床实施仍受到一个关键未解决问题限制：肿瘤分割方法缺乏标准化。这一问题在HNC中尤为突出，因为原发灶通常较小、异质性高，且位于生理性FDG摄取高的解剖区域（包括唾液腺、肌肉和淋巴组织），使肿瘤勾画在技术上具有挑战性，并存在显著的观察者内和观察者间变异性。
既往研究已证明MTV和TLG高度依赖于所用分割方法，其变异可能直接影响定量结果和患者风险分层。然而，大多数现有数据是在不同软件平台之间比较分割方法，或依赖实验性算法，这阻碍了其直接转化到常规临床实践。尚无研究在同一大队列和单一广泛部署的临床软件环境中联合评估可重复性、其肿瘤相关决定因素以及与CT大体肿瘤体积（GTV）的一致性。此外，没有PET分割经验的读者（对多学科头颈肿瘤团队直接相关）能否进行可靠PET分割的实际问题尚未得到正式解决。
本研究因此追求三个递进目标。主要目标是评估和比较MIM软件7.4.2版中四种PET分割方法在154例原发性HNSCC患者中的观察者内和观察者间可重复性。次要目标是调查分割方法间的差异是否与肿瘤相关特征（包括体积、高代谢状态和原发部位）相关。第三目标是检验PET衍生的MTV与CT定义的GTV之间的定量关系。这三个目标服务于一个总体目的：根据可重复性、对PET分割经验的依赖性以及与CT定义肿瘤体积的一致性，确定广泛使用的临床软件平台中哪种PET分割方法最适合HNSCC的常规临床应用。
二、研究设计与关键方法
本研究为在比利时CHU UCL Namur开展的单中心回顾性研究。研究人员筛查了2010年1月1日至2021年12月31日期间在该机构放射肿瘤科接受根治性放疗或化放疗的所有患者（n = 614），最终154例患者符合全部纳入标准且无任何排除标准，构成最终研究队列。其中85例（55%）患者的PET/CT衍生CT直接用作放疗计划扫描，仅该亚组符合MTV–GTV一致性分析条件。
所有1?F-FDG PET/CT检查均在单一PET/CT系统（Gemini TF 16，Philips Healthcare）上完成。患者禁食至少6小时，注射前血糖须低于180 mg/dL。按3.3–3.5 MBq/kg静脉注射1?F-FDG，注射后60分钟采集图像。PET数据采用厂商BLOB-OS-TF算法重建（3次迭代，33个子集），包含CT衰减校正、散射校正和飞行时间信息，288 × 288矩阵，层厚2 mm，体素大小2.0 mm。CT部分为诊断质量的螺旋采集（120 kV；50–250 mA/层；层厚3–5 mm）。
两位读者参与分割。读者1（R1）为有20年以上临床经验且具备专门PET分割经验的核医学医生，进行了两次独立分割（间隔至少4周），用于观察者内分析；R1的第二次分割被预先定义为所有观察者间比较和MTV–GTV一致性分析的参考。读者2（R2）为获得委员会认证的耳鼻喉科外科医生，具备公认的HNC解剖学专业知识但无正式PET分割训练，进行了一次独立分割用于观察者间分析，并在85例符合条件的患者中于配准CT图像上勾画CT-GTV。两位读者均对彼此的轮廓以及临床数据和结局完全盲态。
四种分割方法均在MIM Maestro软件7.4.2版中评估：SUV3.0（SUVmax绝对阈值3.0）、SUV4.0（SUVmax绝对阈值4.0）、SUV41%（SUVmax相对阈值41%）和PET Edge+（半自动梯度边缘检测算法，由操作者种子点放置启动，收敛于肿瘤边界最陡SUV梯度）。阈值方法以完全自动化方式应用而不进行手动编辑；PET Edge+则使用其完整原生功能，包括手动增长/收缩校正工具。统计分析由独立生物统计学家在R软件中完成，采用ICC（双向混合模型，绝对一致性）、Bland–Altman分析、变异系数（CV）和可重复性系数（RC）量化一致性；采用具有每例患者随机截距的多变量线性混合效应模型分析变异性决定因素。
三、研究结果
3.1 患者特征。 614例筛查患者中纳入154例原发性HNSCC患者。队列以男性为主（79%），中位年龄61岁（IQR 56–66），85%有烟草暴露史。口咽是最常见原发部位（54%），其次为下咽（25%）、喉（16%）和口腔（5%）。多数患者接受同步化放疗（86%）。中位SUVmax为16（IQR 12–20）。MTV随方法变化显著：SUV41%体积最小（中位7 mL，IQR 3–13），PET Edge+居中（9 mL，5–18），SUV4.0中等（12 mL，5–23），SUV3.0最大（17 mL，9–32）。CT-GTV在85例患者中可用（55%），中位15 mL（IQR 7–25）。
3.2 观察者内可重复性。 R1两次分割的观察者内ICC在所有四种方法中均优异：SUV3.0为0.993（95% CI 0.990, 0.995），SUV4.0为0.994（0.992, 0.996），SUV41%为0.994（0.992, 0.996），PET Edge+为>0.999（>0.999, >0.999）。组内CV分别为8.1%、7.9%、7.4%和1.7%，RC分别为5.23、3.71、1.97和0.68 mL。Bland–Altman分析确认偏差可忽略；绝对单位的95%一致性界限以SUV3.0最宽（+5.15至?5.34 mL），PET Edge+最窄（+0.72至?0.63 mL）。
3.3 观察者间可重复性。 R1第二次分割与R2比较的观察者间ICC同样较高：SUV3.0为0.994（95% CI 0.991, 0.995），SUV4.0为0.994（0.992, 0.996），SUV41%为0.996（0.994, 0.997），PET Edge+为0.989（0.984, 0.992）。组内CV分别为7.3%、7.5%、6.2%和11.3%，RC分别为4.78、3.56、1.64和4.46 mL。PET Edge+观察到最大的观察者内至观察者间衰减（ICC从>0.999降至0.989；CV从1.7%升至11.3%；RC从0.68升至4.46 mL），而三种阈值方法的观察者间CV和RC与观察者内值相似或更低。PET Edge+轮廓的手动增长/收缩校正在约30/154例患者（约19%）中应用，其中9例两位读者的使用不一致。
3.4 分割变异性的决定因素。 变异性回归（以SUV41%为参考；N = 1232个观察值）识别出三个独立预测因素。第一，SUV3.0产生的绝对相对误差显著高于SUV41%（β = +3.1%；95% CI 0.89, 5.3），而SUV4.0（+0.77%）和PET Edge+（?0.05%）无显著差异。第二，较高的SUVmax（β = ?0.32/单位）和较大的肿瘤体积（β = ?0.09/mL）独立降低误差。第三，口咽原发灶误差率最高；下咽（β = ?3.8%）和喉（β = ?3.2%）肿瘤显著更可重复。无PET分割经验的读者（R2）的主效应不显著（β = ?0.15%）。唯一显著的交互作用是PET Edge+ × 无PET分割经验的读者（β = +7.1%；95% CI 3.9, 10）。回归预测误差曲线的目视检查提示，约15 mL以上PET Edge+和SUV4.0的预测误差趋于收敛，与PET分割经验无关；本队列中约60%的肿瘤PET Edge+体积低于15 mL。
3.5 探索性分析：>5 mL肿瘤的可重复性。 在PET Edge+ > 5 mL的肿瘤亚组中，观察者内ICC保持优异且基本不变：SUV3.0为0.992，SUV4.0为0.992，SUV41%为0.995，PET Edge+为>0.999。观察者间ICC为：SUV41% 0.997，SUV4.0 0.993，SUV3.0 0.992，PET Edge+ 0.986。在85例患者的GTV亚组中（中位PET Edge+体积为11 mL），PET Edge+的观察者间ICC为0.997（CV 5.4%；RC 2.09 mL），为该亚组中第二高（仅次于SUV41%的0.999），提示缺乏PET分割经验的惩罚在GTV合格肿瘤的典型体积范围内显著减弱。
3.6 MTV与CT-GTV的一致性。 R1 MTV（第二次分割）与CT-GTV的ICC在三种方法中良好：SUV4.0（0.895；95% CI 0.858, 0.922）、PET Edge+（0.846；0.734, 0.904）和SUV3.0（0.808；0.658, 0.883）。SUV41%仅显示中等一致性（0.572；0.050, 0.791）。在GTV不一致回归中（参考：SUV41%），SUV4.0显著降低绝对百分比误差（β = ?16%；95% CI ?25, ?8.0），PET Edge+同样如此（β = ?10%；?18, ?1.7）；SUV3.0与SUV41%无显著差异（+2.2%）。Bland–Altman分析显示：SUV3.0正偏倚（+7.2 mL；LoA ?17.41至+30.58 mL）；SUV4.0近零偏倚（?1.2 mL；LoA ?17.72至+15.57 mL）；SUV41%负偏倚（?10.2 mL；LoA ?28.18至+7.18 mL）；PET Edge+负偏倚（?5.2 mL；LoA ?21.16至+12.1 mL）。
四、讨论与结论
讨论部分总结。 本研究的主要发现是四种分割方法在154例原发性HNSCC患者中均实现了优异的MTV观察者内和观察者间可重复性，观察者内ICC ≥ 0.993，观察者间ICC ≥ 0.989。由于ICC受组间方差影响，高值不应孤立解读，CV、RC和Bland–Altman一致性界限提供了测量误差的补充信息。三种发现区分了各方法的性能特征：第一，SUV3.0的相对误差略高于SUV41%（β = +3.1%），这可能反映其生成更大MTV（中位17 mL vs. 7 mL）时小绝对轮廓差异的相对后果不同；第二，PET Edge+在经验丰富的读者使用时达到最高观察者内精度（ICC > 0.999，CV 1.7%，RC 0.68 mL），但该方法是唯一显示显著方法×读者交互作用的方法，效应集中在约15 mL以下的小肿瘤中，可能机制包括小病灶中种子点放置更关键、梯度信号较弱以及手动校正工具使用不一致；第三，SUV4.0与CT-GTV的ICC最高（0.895）且平均绝对偏倚最小（?1.2 mL），而SUV41%仅显示中等一致性（ICC 0.572）且负偏倚最大（?10.2 mL）。研究局限性包括：回顾性单中心设计、单一PET/CT系统和单一软件平台；GTV一致性分析限于85例患者；CT-GTV由单一读者勾画；仅评估体积而未计算空间重叠指标；PET Edge+可使用手动校正而阈值方法不能，引入方法间不对称性；预后结局未在本研究中涉及。未来工作应包括前瞻性多中心验证、跨扫描仪和软件平台测试、涵盖更广PET分割经验范围的多读者研究、CT-GTV参考的多观察者勾画，以及全自动深度学习分割的评估。
研究结论翻译。 在这项纳入154例原发性HNSCC患者的回顾性单中心研究中，MIM Maestro软件中可用的四种PET分割方法均表现出优异的观察者内和观察者间体积可重复性。然而，这些方法在两个方面的表现存在差异。PET Edge+是唯一需要操作者种子点放置的方法，在有PET分割经验的读者使用时最为精确；在该读者对中，它也是唯一显示读者经验与显著方法×读者交互作用相关的方法，该效应局限于小体积肿瘤（约低于15 mL）。与CT定义的GTV一致性最接近的是SUV4.0，最弱的是SUV41%。这些结果不支持单一通用分割标准；相反，应根据预期用途选择分割方法并一致应用，且在使用PET Edge+分割小体积肿瘤时还应考虑PET分割经验。在将这些发现推广之前，需要在不同扫描仪和软件平台的前瞻性多中心研究中加以确认。
