儿童罕见神经系统疾病的全球流行病学与遗传负担：1990–2021年系统评估及2050年趋势预测

《iScience》：Global epidemiological and genetic burden of rare neurological diseases in children

　　

研究人员利用全球疾病负担（GBD）数据评估了1990年至2021年儿童罕见神经系统疾病的全球负担，并预测了至2050年的变化趋势，同时结合ClinVar数据库分析了遗传负担。研究将四种神经系统疾病归类为儿童罕见神经系统疾病：运动神经元病（motor neuron disease）、多发性硬化（multiple sclerosis）、神经母细胞瘤及其他外周神经细胞肿瘤（neuroblastoma and other peripheral nervous cell tumors, NPNCT）以及其他神经系统疾病（other neurological disorders）。1990年至2021年间，儿童罕见神经系统疾病的全球年龄标准化患病率（age-standardized prevalence rate, ASPR）和伤残调整生命年（disability-adjusted life-years, DALYs）率均呈上升趋势，其中男孩和中低社会人口学指数（sociodemographic index, SDI）国家的负担更高。研究人员定制的预测模型预计，到2050年将有11.02万名儿童受到影响，较2021年增加11.83%。1990年至2024年间，与单基因神经系统疾病相关的新报道致病基因及致病性/可能致病性变异（pathogenic/likely pathogenic variants）的数量呈逐年和累积增长趋势。儿童罕见神经系统疾病负担的持续上升及分布不均衡凸显了开展针对性预防的必要性。

论文解读

一、研究背景与目的

罕见病是一类异质性极强的疾病群体，每种疾病在全球人口中的患病率低于1/2000，但超过7000种罕见病累及的总人口规模庞大，构成沉重的健康与社会经济负担。随着现代遗传诊断技术的进步，罕见病总数估计已超过10000种，全球约3.5%–5.9%的人口（约2.63亿–4.46亿人）受累。近半数罕见病具有神经系统属性，约90%的儿童罕见病涉及主要神经系统表现，约80%的罕见病源于遗传因素，其中近70%在儿童期发病，约30%的患病儿童在5岁前死亡。然而，既往全球疾病负担研究主要聚焦于常见神经系统疾病或缺乏年龄分层的数据整合，儿童罕见神经系统疾病在全球、区域和国家层面的具体负担长期缺乏清晰界定。GBD 2021版本纳入了既往版本未充分涵盖的周围神经病变、神经发育异常及其他罕见神经系统疾病，为更全面地评估罕见神经系统疾病负担提供了可能。基于此，研究人员利用GBD 2021数据，首次对1990年至2021年0–14岁儿童罕见神经系统疾病的全球、区域和国家负担进行系统量化，并预测2022年至2050年的变化趋势，同时结合ClinVar数据库评估罕见单基因神经系统疾病的遗传负担，旨在为临床决策、研究优先方向及卫生政策制定提供流行病学和遗传学证据。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为基于公开数据的二次分析，数据来源包括GBD 2021研究数据库、GBD世界人口标准以及2025年1月ClinVar全量发布XML文件。研究人员依据三项预设标准从GBD 2021框架中筛选儿童罕见神经系统疾病类别：与0–14岁儿童相关；患病率不超过1/2000（即50/100,000）；在GBD 2021病因层级中作为可进行人群水平估计的独立疾病实体或类别。最终纳入运动神经元病、多发性硬化、神经母细胞瘤及其他外周神经细胞肿瘤（NPNCT）以及其他神经系统疾病四类。采用直接标准化法计算年龄标准化率（ASR），以GBD 2021的2019年世界标准人口为参照；采用Delta法传播不确定性。时间趋势通过平均年度百分比变化（AAPC）量化，使用Joinpoint回归程序5.4.0版分析。研究人员开发了定制化预测模型，在Su等原始框架基础上实施三项改进：在泊松回归中加入人口规模作为偏移项、纳入SDI二次项、应用岭正则化防止过拟合，并整合泊松回归与自回归积分滑动平均（ARIMA）模型，通过均方根误差（RMSE）加权模型平均系统输出最终预测。采用Das Gupta分解分析量化人口增长、年龄结构变化和年龄别患病率变化对病例数变化的贡献。遗传数据方面，研究人员基于文献及人类基因突变数据库和在线人类孟德尔遗传数据库汇编了520个与罕见单基因神经系统疾病相关的致病基因清单，从ClinVar提取具有一致致病性或可能致病性共识分类的变异，排除任何提交记录包含意义未明、可能良性或良性分类的变异，并合并重复提交记录。

三、研究结果

全球趋势：1990年至2021年，全球0–14岁儿童合并罕见神经系统疾病患病人数增长21.98%，从80,784.65例增至98,540.90例；年龄标准化患病率（ASPR）增长7.17%，从每10万人4.60例增至4.93例，AAPC为0.21%。伤残调整生命年（DALYs）增长30.46%，从101万增至132万；年龄标准化DALY率（ASDR）增长14.92%，AAPC为0.45%。年龄标准化死亡率（ASMR）下降6.98%，AAPC为?0.28%。四类疾病中，NPNCT在2021年ASPR最高（2.62/100,000），增幅也最大（AAPC为0.54%）；多发性硬化ASPR小幅但显著上升；其他神经系统疾病呈非显著上升趋势；运动神经元病ASPR下降6.37%。ASDR方面，其他神经系统疾病和NPNCT是主要负担来源，AAPC分别为0.73%和0.26%；运动神经元病和多发性硬化ASDR下降。ASMR方面，仅NPNCT呈上升趋势。

性别差异：1990年至2021年，男孩在患病率、DALYs和死亡率方面持续高于女孩。ASPR和ASDR在男女中均上升，男孩增幅更大；ASMR在男女中均下降，女孩降幅更明显。运动神经元病在男女中三项年龄标准化率均显著下降，女孩降幅更大。NPNCT的ASPR在男女中均显著上升（女孩AAPC 0.27%，男孩0.74%）。其他神经系统疾病ASDR在男女中均上升，NPNCT仅男孩上升。

年龄组差异：2021年，5岁以下儿童患病率、DALY率和死亡率最高，分别为每10万人6.88、69.31和0.59。1990年至2021年，各年龄组患病率均上升，5岁以下增幅最大；5岁以下DALY率和死亡率下降，而5–14岁组上升。多发性硬化和NPNCT患病率在各年龄组均上升，10–14岁组增幅最大。

SDI分层差异：2021年，高SDI国家ASPR、ASDR和ASMR最高，但1990年以来持续下降。中低SDI国家三项指标均上升，男孩增幅更明显。SDI值与ASPR呈强正相关（r=0.91，p<0.001）。多发性硬化ASPR在所有SDI层级均上升，高中间SDI国家增幅最大；NPNCT除高SDI区域外在大多数层级上升。

区域与国家趋势：21个全球区域中，11个区域患病率和DALYs上升，9个区域死亡率上升。南亚ASPR增幅最大（AAPC 1.10%），西撒哈拉以南非洲ASDR和ASMR增幅最大。204个国家和地区中，116个ASPR上升，110个ASDR上升，77个ASMR上升。圭亚那ASPR增幅最大（AAPC 4.23%）。2021年印度患病人数最多（13,905.86例），其次为中国（10,146.92例）和巴基斯坦（7,904.42例）。

分解分析：1990年至2021年，人口增长和患病率变化分别解释了全球儿童罕见神经系统疾病病例增长的73.33%和35.28%。低和中低SDI国家病例增长主要由人口增长和患病率上升驱动。NPNCT病例增长由人口增长（54.75%）和患病率变化（65.19%）共同驱动。

未来预测：预计到2050年全球儿童罕见神经系统疾病患病人数达11.02万例（95% UI 8.06–14.19万），较2021年增加11.83%；患病率升至每10万人5.51例，ASPR达5.62例，AAPC为0.40%。男孩增幅快于女孩，5岁以下儿童增幅最大（AAPC 0.59%）。NPNCT、多发性硬化和其它神经系统疾病2050年ASPR预计分别为3.45、0.26和0.60/100,000。模型验证显示RMSE为922.55，MAPE为0.62%，预测性能优于原始框架。

遗传负担：1990年至2024年，ClinVar记录了65,331个与罕见单基因神经系统疾病相关的致病性或可能致病性变异。变异提交数量随时间显著增加：1990–2010年1,633个，2010–2020年18,851个，2021–2024年44,847个，对应新报道致病基因分别为183、255和55个。其他神经系统疾病类别（主要由遗传性神经肌肉疾病构成）中致病性变异和新报道致病基因数量最多。

四、讨论与结论

全球儿童罕见神经系统疾病患病率和DALYs在1990年至2021年间显著上升，死亡率温和下降。这一趋势与罕见病整体趋势一致，主要反映新生儿筛查、二代测序和单分子测序等诊断技术的重大进步，以及专科临床评估可及性的扩大。男孩负担持续高于女孩，可能部分反映医疗可及性和诊断确认方面的性别差异。高SDI国家负担最高但持续下降，反映早期诊断、多学科管理和支持性护理的改善；中低和低SDI国家负担上升，与诊断能力改善、人口结构变化及医疗不平等相关。分解分析表明人口增长是病例数增加的主要驱动因素。遗传证据的持续积累部分反映了测序技术进步和数据库增长，但需注意ClinVar数据可能存在检测可及性不均、提交实践差异和高收入国家人群过度代表等确认偏倚。研究存在若干局限：GBD估计部分基于外推；疾病类别聚合可能掩盖疾病特异性模式；未考虑合并症和疾病间依赖性；ClinVar变异分类具有动态性；SDI作为主要预测变量未纳入其他可能相关的因素。研究结论指出，儿童罕见神经系统疾病负担持续上升且分布不均衡，凸显了开展针对性预防、加强疾病监测和改善低SDI国家临床报告的必要性。