《Food and Chemical Toxicology》：Artificial Intelligence and Machine Learning in Fragrance Safety Assessment: Current Applications and Future Opportunities at RIFM
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摘要人工智能（AI）和机器学习（ML）正在稳步成为香料安全评估常规实践的一部分，而非仅仅停留在研究探索阶段。本手稿描述了香料材料研究院（RIFM）目前如何应用这些方法，并指出这些方法最有可能扩展的领域。其中涵盖了当前在各类终点的应用，包括用于皮肤致敏性的类推和结构分析、遗传毒
摘要
人工智能（AI）和机器学习（ML）正在稳步成为香料安全评估常规实践的一部分，而非仅仅停留在研究探索阶段。本手稿描述了香料材料研究院（RIFM）目前如何应用这些方法，并指出这些方法最有可能扩展的领域。其中涵盖了当前在各类终点的应用，包括用于皮肤致敏性的类推和结构分析、遗传毒性、重复剂量毒性和生殖毒性；采用TIMES等模拟器的代谢预测；吸入剂量学；早期光毒性筛选；以及使用EPI Suite等工具进行的环境归趋和生态毒性估算。一个反复出现的主题是RIFM向可重复、模型驱动方法（基于结构活性基团和对超过6,000种材料的聚类）的转变，其建立在四十年的安全数据库之上。手稿随后考虑了新兴工具：生成模型、用于难以测试终点的深度学习、高通量内分泌筛选，以及用于暴露分析和沟通的语言模型。它还权衡了决定监管接受度的因素：模型透明度有限、与(Q)SAR原则一致的验证需求、不确定性报告以及遵循FAIR数据实践。贯穿全文，核心论点是AI在专家判断的辅助下最为有用——在扩大评估规模和一致性的同时保留人类监督，并支持减少动物试验的广泛趋势。
引言
人工智能（AI）是计算机科学中一个快速发展的领域，专注于开发能够执行通常需要人类评价、推理、决策和学习能力的系统（Davidovic等，2021；Seal等，2025；Lu等，2025）。尽管"AI"一词在不同学科中的含义可能不同，但本综述特指利用计算技术，尤其是机器学习（ML），来预测和评估毒理学特性。机器学习是AI的一个子集，涉及使计算机能够从数据中学习模式并在无需为每项任务显式编程的情况下随时间提高性能的算法（Russell & Norvig, 2020）。与传统基于规则的AI系统不同，ML依赖统计模型和基于数据的方法来进行预测和分类。AI涵盖更广泛的范围，包括专家系统、机器人和自然语言处理，而ML则专注于通过学习数据来执行分类、回归和聚类等任务。
在毒理学研究中，ML方法已成为模拟化学品行为和生物相互作用的不可或缺的工 具。表1总结了毒理学中常用的ML算法，按学习类型和模型架构分类（Baskin, 2018; Lin等, 2022）。
ML现在可分为三个简单术语：1）监督学习，2）无监督学习，即模型在无标签数据中识别隐藏模式；3）强化学习，即模型通过迭代反馈学习最优动作。这些范式构成了表1中总结的算法基础。
ML已显著改变了毒理学领域。它在实现更高效、可扩展和可预测的香料安全评估方法方面发挥了关键作用。本综述强调了ML在香料安全评估中各种毒理学终点的近期应用。一些高级方法包括用于毒性预测的定量构效关系（QSAR）建模、代谢途径分析、Cramer分类、代谢预测、基于生理的药代动力学建模、经皮吸收以及用于人类健康终点的暴露预测。除人类健康终点外，使用各种基于ML技术开发工具进行的持久性、生物蓄积性和有毒性（PBT）环境评估也产生了重大影响。这些计算技术现在允许快速开发预测模型，以评估数千种香料材料的毒性潜力，与传统体内方法相当。此外，AI驱动的内分泌干扰化学物（EDC）工具可以通过整合多种证据来支持复杂数据集的解读，帮助识别受体活性、途径扰动和化学-生物相互作用中的模式，从而在与专家毒理学判断共同评估时增强机制解读的置信度（Collins & Barton-Maclaren, 2022）
章节摘要
皮肤致敏性
OECD QSAR工具箱用于比较目标材料和类推类似物，并通过预测可能的计算机模拟蛋白结合预警、自动氧化模拟器和皮肤代谢模拟器来提供致敏性的依据。虽然OECD QSAR工具箱本身并非机器学习模型，但它提供了支持类推的计算框架，而类推在很大程度上仍是专家主导的过程。RIFM已开发出新的与ML兼容的技术，例如
扩展预测毒理学
生成式AI模型，如生成对抗网络（GANs）和扩散模型，正在成为预测毒理学中的变革性工具，因为它们可以预测新化学实体的生物反应。然而，重要的是要认识到生成方法的潜在局限性，包括生成化学上不合理结构的 风险、传播训练数据中存在的偏差，以及对任何模型输出进行严格实验验证的需求
挑战与考量
深度学习和生成模型可以提供最先进的预测性能，但其决策逻辑通常是不透明的。这种"黑箱"特性引发了在监管环境下关于可审计性、可重复性和可解释性的问题。当前毒理学界的观点强调需要可解释的AI、校准的不确定性估计以及模型文档（数据谱系、超参数、版本控制），以促进信任度和可审查性。对于RIFM而言，采用可解释AI
RIFM路线图
AI不应替代现有工作流程，而应增强NAMs，例如在RIFM的分层评估中使用集成或共识AI模型作为额外的证据线，在影响决策之前应用适用域过滤器和不确定性阈值。这与监管轨迹（如美国FDA的AI4TOX）相一致，后者强调在记录的绩效范围内逐步进行、特定用例的部署。最终产品是一个统一的AI赋能的NGRA平台，该平台
结论
毒理学界的共识是，AI应增强专家解读，带来规模、整合和概率推理，同时保留人类监督以提供背景信息和机制洞察。RIFM在结构化分组（SAGs）、层次聚类和特定终点类推方面的工作，使其能够以既透明又可重复的方式应用AI，符合NGRA原则和监管期望。结合可解释模型，
CRediT作者贡献声明
Yax Thakkar：撰写——初稿。Anne Marie Api：监督，撰写——审阅与编辑。Danielle Botelho：监督，撰写——审阅与编辑
未引用参考文献
Cheng等, 2013; Ding等, 2010; Djidrovski, 2026; Hartung, 2023; Kaski和Kohonen, 1996; Kleinstreuer和Hartung, 2024; Plante和Werner, 2018; 美国环境保护署 & 雪城研究公司, 无日期。
利益声明
? 作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能影响本论文中报告的工作。
Yax Thakkar|Danielle Botelho|Anne Marie Api
