孕期暴露于二(异壬基)环己烷-1,2-二羧酸酯与美国不良出生结局：一项大型美国出生队列的前瞻性分析

《Environment International》：Prenatal exposure to di(isononyl) cyclohexane-1,2-dicarboxylate and adverse birth outcomes in the USA: a prospective analysis of births in a large American birth cohort

　　

背景：大量证据显示邻苯二甲酸酯（ortho-phthalates）作为软塑料食品添加剂与早产有关。随着监管加强，行业采用对苯二甲酸酯（tere-phthalates）及二(异壬基)环己烷-1,2-二羧酸酯（di(isononyl) cyclohexane-1,2-dicarboxylate，DINCH）作为替代增塑剂。有限毒理学研究提示DINCH代谢物可扰乱性激素、促进氧化应激，从而参与不良出生结局发生；既有流行病学研究在样本量、人群代表性与妊娠时点测量方面存在局限。 方法：研究人员利用由22个队列组成的美国大型母儿配对ECHO队列，评估妊娠期各 trimester 特异性及全妊娠平均DINCH代谢物与出生体重（birth weight，BW）和孕龄（gestational age，GA）的关联。 结果：产前尿DINCH平均水平与出生身长、出生体重及按孕龄校正出生体重z评分呈负相关，但与GA无关。全妊娠尿代谢物环己烷-1,2-二羧酸单羧基异辛酯（MCOCH）每10倍升高，出生体重下降27.43 g（95%CI：-54.81，-0.04）。trimester特异性分析显示，第三 trimester DINCH暴露与生长指标关联更强。 解释：在具广泛人群代表性的美国队列中，DINCH与标准化出生体型指标负相关，但不影响GA。后续应研究DINCH、tere-及ortho-phthalates联合暴露及妊娠期内重复测量。

研究背景方面，邻苯二甲酸酯（ortho-phthalates，一类常用软塑料添加剂）已被大量研究证明可干扰激素功能并增加早产等跨生命周期健康风险，其疾病与经济负担在美国被估为每年667亿美元。监管推动下，行业以对苯二甲酸酯（tere-phthalates）和二(异壬基)环己烷-1,2-二羧酸酯（di(isononyl) cyclohexane-1,2-dicarboxylate，DINCH，一种环己烷二羧酸二异壬酯类增塑剂）作替代，但毒理学显示DINCH代谢物具有雌激素受体α/β、过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ及雄激素受体活性，并可诱发氧化应激与炎症，机制上可能促成胎膜早破、子痫前期和胎儿生长受限。既往流行病学多聚焦不孕等亚群、样本小且妊娠测量时点单一，无法代表美国普通妊娠人群，因此研究人员依托美国NIH的ECHO（Environmental influences on Child Health Outcomes，儿童健康环境影响因素）项目开展本研究，论文发表于《Environment International》。

关键技术方法上，研究人员使用ECHO队列中美国及波多黎各69个站点整合的母儿 singleton 配对数据，要求至少一次妊娠期尿DINCH代谢物及出生结局可用。实验室在CDC与HHEAR体系下测定MCOCH、MHNCH、MONCH三种代谢物，低于检测限者取LLOD/√2后按队列中位比重或肌酐用Boeninger法校正，重复测量按 trimester 与全妊娠平均，代谢物作log₁₀转换。结局含GA、BW、出生身长、按孕龄出生体重z评分及SGA/LGA/低出生体重等二分类指标。模型以 maternal age、race/ethnicity、education、parity、child sex 为协变量，队列站点作随机效应，连续结局用线性混合模型、低发二分类结局用logistic混合模型并将OR近似为风险比（RR）。

研究结果部分，1. Introduction 通过文献梳理说明 ortho-phthalates 危害与“遗憾替代”风险，指出 DINCH 自2002年上市后在美法孕妇中检出率上升，但美国人群水平证据不足，故利用ECHO做全国代表性研究。2. Methods 如上所述建立暴露、结局与统计框架。3. Results 中人群描述显示孕妇均龄30.3岁，非西班牙白人占46.4%，MCOCH、MHNCH、MONCH全妊娠检出率分别为49.4%、66.8%、59.4%；协变量分析发现 maternal age 与学历高者尿DINCH更高，西班牙裔高于部分群体。连续结局表显示全妊娠MCOCH每10倍升高，出生身长降0.31 cm、BW降27.43 g、z评分降0.065，GA无变化；第三 trimester MCOCH、MHNCH、MONCH 对出生身长与z评分的负向关联均显著且强于全妊娠。分类结局表显示第三 trimester MCOCH与MHNCH升高SGA风险（OR 1.41、1.37）并降低LGA风险（OR 0.72、0.80），MONCH第三 trimester 降LGA风险（OR 0.68），但 preterm 与低出生体重整体不显著。敏感性分析显示男婴出生身长缩减更明显，西班牙裔和低教育母亲效应更大；加入尿液稀释协变量或控制烟草使用后BW负关联增强；留一队列分析总体稳健，排除IKIDS后部分关联更强。

讨论部分，研究人员指出这是具美国背景多样性的大队列证据，DINCH关联的是胎儿生长受限型结局而非 ortho-phthalates 常见的早产；优势在于样本量、实验室质量、协调化数据与多项鲁棒性检验。局限包括未测饮食这一DINCH主要来源、trimester亚组非同一窗口、可能未测混杂与多次检验机会。与波士顿不孕队列、法国、瑞典结果差异可用人群特征、暴露浓度（ECHO中位约0.1 ng/mL，低于法国约1.0、瑞典0.3）和测量时点解释。作者强调需低剂量动物实验、甲状腺与性激素机制、DINCH与 ortho/tere-phthalates 混合物研究，ECHO可随访评估后期心血管与神经发育风险。

结论部分翻译为：在代表美国广泛背景的妊娠大队列中，研究人员发现 DINCH 暴露与标准化出生体型指标呈负相关，但与孕龄无关。进一步研究应考察 DINCH、对苯二甲酸酯与邻苯二甲酸酯的联合暴露，以及妊娠期间重复测量。