围产期母亲心理困扰与幼儿神经行为发育：静息态功能连接及2~3岁行为结局的队列研究

《Developmental Cognitive Neuroscience》：Perinatal Maternal Distress and Neurobehavioural Development in Toddlers

　　

背景 母亲围产期心理困扰（例如焦虑、抑郁）常见，并与儿童不良行为结局相关。脑功能改变提供了围产期困扰可能影响儿童行为的潜在机制，但具体关联仍不清楚。本研究探讨了围产期困扰、2岁时儿童脑功能连接以及2岁和3岁时儿童行为之间的关联。

方法 神经影像和行为数据来自新冠疫情期间妊娠（Pregnancy during the COVID-19 Pandemic, PdP）研究。母亲困扰（焦虑和抑郁症状）在整个围产期自我报告；分析纳入入组调查和产后2年的测量。2岁和3岁儿童行为由家长使用年龄与阶段问卷（Ages and Stages Questionnaire, ASQ-3）报告。2岁时收集静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）数据（n=62），以量化默认网络（default mode network, DMN）、执行控制网络（executive control network, ECN）、额顶网络（frontoparietal network, FPN）和感觉运动网络（sensorimotor network, SMN）内的连接。采用回归模型检验母亲产前和产后困扰、儿童功能连接与儿童行为之间的关联。

结果 产后而非产前困扰与2岁时较低粗大运动得分相关（B=-0.5，T=-2.8，p=0.005，df=3517，q=0.01）。产前和产后较高的困扰均与3岁时所有领域较低的ASQ-3得分相关（q < 0.05）。儿童脑连接与母亲困扰或行为无关。

结论 围产期困扰与2岁和3岁时较差行为相关，但未观察到与连接的关联，提示其他通路可能解释这些效应。尽管如此，这些发现强调支持妊娠期和产后心理健康对促进儿童健康发育的重要性。

围产期母亲心理困扰（perinatal maternal psychological distress，指妊娠期至产后早期焦虑、抑郁等症状）在孕期和产后常见，影响可达五分之一。既往证据提示其与儿童情绪、认知和行为发展相关，且COVID-19大流行期间孕妇焦虑和抑郁症状升高。早期行为涉及沟通、粗大运动、精细运动、问题解决和个人-社会等多个领域。脑功能连接（functional connectivity，指脑区时间序列之间的统计相关）改变被认为是围产期困扰影响儿童行为的潜在机制，但产前和产后困扰与幼儿大型功能网络及2~3岁行为结局的具体关联仍不清楚，既往结果不一致。为此，研究人员利用加拿大新冠疫情期间妊娠（Pregnancy during the COVID-19 Pandemic, PdP）研究，检验围产期母亲困扰、2岁儿童脑功能连接与2岁和3岁行为之间的关系。

该研究基于PdP队列，行为分析纳入n=3679，影像子样本在质量检查后纳入62例2岁儿童。母亲困扰用爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale, EPDS）和患者报告结局测量信息系统（Patient Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS）焦虑成人7项简表评估，并因子分析合成产前和产后困扰分。儿童行为用年龄与阶段问卷第三版（Ages and Stages Questionnaire, Third Edition, ASQ-3）家长报告。2岁采集静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）。结果显示，产后而非产前困扰与2岁较低粗大运动得分相关；产前和产后困扰均与3岁所有领域较低ASQ-3得分相关；儿童脑连接与母亲困扰或行为无显著关联。研究表明，围产期困扰与较差的幼儿行为相关，但所分析的大型功能网络连接未显示关联，提示其他通路可能参与，并强调围产期心理健康支持的重要性。

主要关键技术方法：数据来自加拿大PdP研究，行为样本n=3679；影像子样本来自Calgary和Vancouver，n=62，为2岁rs-fMRI。母亲困扰以EPDS和PROMIS焦虑简表评估，因子分析合成产前、产后困扰分。儿童行为以ASQ-3在2、3岁家长报告。rs-fMRI经FSL预处理、MELODIC独立成分分析（independent component analysis, ICA）去噪，配准至2岁UNC AAL图谱，数据驱动定义默认网络（default mode network, DMN）、执行控制网络（executive control network, ECN）、左侧额顶网络（left frontoparietal network, LFPN）和感觉运动网络（sensorimotor network, SMN），每网络两个5 mm半径区域兴趣（region of interest, ROI），以Pearson相关计算网络内功能连接。多中心数据经ComBat harmonization协调；缺失数据经多重插补链式方程（multiple imputation by chained equations, MICE）；回归模型以假发现率（false discovery rate, FDR）校正。

3.1 母亲困扰与2岁儿童行为（Maternal Distress and Child Behaviour At 2 Years）。较高产后困扰与较低粗大运动ASQ-3得分相关（B=-0.5，SE=0.2，T=-2.8，p=0.005，df=3517，q=0.01，R²=0.01）；产前困扰呈类似方向，但FDR校正后不显著。沟通、精细运动、问题解决和个人-社会领域无显著关联。儿童调查年龄、女性、母亲教育、产前社会支持和出生胎龄与ASQ-3得分正相关。

3.2 母亲困扰与3岁儿童行为（Maternal Distress and Child Behaviour At 3 Years）。产前和产后困扰均与3岁五个ASQ-3领域较低得分显著相关。较高产前困扰与较低粗大运动、精细运动、问题解决和个人-社会得分相关；产前困扰与沟通的关联受儿童性别调节，男性负关联强于女性。较高产后困扰与较低沟通、粗大运动、精细运动、问题解决和个人-社会得分相关，且无性别调节。协变量方向类似。

3.3 母亲困扰与儿童功能连接（Maternal Distress and Child Functional Connectivity）。62例扫描纳入分析，产前或产后困扰与DMN、ECN、LFPN和SMN网络连接均无显著关联（所有p>0.40）；列表删除结果一致。

3.4 儿童功能连接与2岁和3岁行为结局（Child Functional Connectivity and Behavioural Outcomes at 2 and 3 Years of Age）。儿童脑功能连接与2岁或3岁行为结局无显著关系（所有p>0.21；列表删除p>0.12）。2岁模型中，较大出生胎龄与较高沟通和问题解决得分相关；3岁模型中，较大出生胎龄与较高沟通得分相关。

3.5 补充分析（Supplementary Analysis）。对2岁和3岁均有ASQ-3数据的参与者（n=2925）分析，母亲困扰与儿童行为关联模式与全样本大体相似：2岁产后困扰与较低粗大运动得分相关；3岁产前困扰与较低沟通、粗大运动、个人-社会得分相关，产后困扰与五个领域较低得分相关。

3.6 敏感性分析（Sensitivity Analysis）。对全行为样本应用影像子样本排除标准后，2岁无FDR校正后显著关联；3岁产前困扰仍与较低沟通、粗大运动和个人-社会得分相关，产后困扰仍与较低粗大运动和精细运动得分相关；部分关联校正前显著但未通过FDR。方向总体一致，提示早产和神经/遗传状况可能轻微增强全样本中部分关联。

讨论部分总结：该研究显示母亲围产期心理困扰与3岁多个行为领域相关，部分关联在2岁可见，且关联随年龄增强。2岁时仅产后困扰与粗大运动相关，提示运动发育对照护环境较敏感；3岁时产前和产后困扰均与广泛领域相关，其中产前困扰影响更全局、更一致，产后困扰仍重要。产前和产后困扰中度相关（r=0.52，p<0.001），提示围产期症状具有连续性。未发现母亲困扰与2岁脑功能连接关联，也未发现脑连接与行为关联；既往研究多关注杏仁核等区域，而该研究分析的是大型功能网络，可能其他通路如睡眠、母亲体力活动或更区域特异效应参与。效应量较小（B约-0.4至-0.7），强调需纵向随访。局限性包括样本以白人、高教育、高收入为主，自我报告症状仅覆盖近7天，家长报告可能受母亲情绪影响，网络平均连接敏感性有限，扫描时儿童观看视频等。

研究结论部分翻译：总之，母亲焦虑和抑郁症状升高与儿童3岁时较小但显著较低的行为得分相关，而产后困扰与粗大运动功能的关联是2岁时唯一显著的关系。产前和产后困扰均与儿童结局相关，强调围产期支持母亲心理健康的重要性。母亲困扰与2岁时儿童功能性脑连接缺乏关联，突出早期生活经历与脑-行为发育之间可能复杂的关系，至少在所分析脑区如此。从公共卫生角度，该研究结果强化识别和处理围产期母亲心理困扰的重要性。该研究结果提示，支持母亲心理健康的早期靶向干预也可能支持儿童更好的发育轨迹。