《Brain, Behavior, and Immunity》：Gut microbiota-expressed sulfotransferase sulfonates 25-hydroxyvitamin D3 and promotes depression
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•大肠杆菌（*Escherichia coli*）来自抑郁症患者，能够降解25[OH]D3。•大肠杆菌中的磺基转移酶可将25[OH]D3磺化为25[OH]D3-3-硫酸酯。•25[OH]D3水平下降及25[OH]D3-3-硫酸酯的产生可能诱导抑郁样行为。•抑郁症患者中大肠杆菌
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大肠杆菌（*Escherichia coli*）来自抑郁症患者，能够降解25[OH]D3。
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大肠杆菌中的磺基转移酶可将25[OH]D3磺化为25[OH]D3-3-硫酸酯。
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25[OH]D3水平下降及25[OH]D3-3-硫酸酯的产生可能诱导抑郁样行为。
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抑郁症患者中大肠杆菌和磺基转移酶的丰度较高。
引言
抑郁症是一个重大的公共卫生问题，给全球带来了巨大的医疗保健费用，并加剧了残疾的发生（Agrawal等，2022）。尽管其患病率很高，但抑郁症的病因和发病机制仍未完全阐明。近期研究表明，维生素D可能在情绪调节中发挥作用。维生素D水平与认知功能下降和精神疾病之间的关联日益受到关注，维生素D缺乏（VDD）被认为是抑郁症的一个潜在诱因（Milaneschi等，2014；Anglin等，2013）。越来越多的证据表明，维生素D在大脑发育、神经传递、神经保护和免疫调节中发挥重要作用（Cui等，2017）。人类研究显示，维生素D受体（VDRs）在大脑的小胶质细胞中有表达，而VDR缺陷的小胶质细胞表现出更为敏感的前炎性表型，其特征是神经炎症细胞因子的分泌增加（Cui等，2023；Menéndez等，2024）。通过VDR介导的基因转录，维生素D调节与抑郁症病理生理学相关的炎症通路（Jarkas等，2024；Goldsmith等，2016）。
在人体和动物中，维生素D在肝脏中被25-羟化酶转化为25-羟基维生素D3（25[OH]D3）。该代谢产物随后在肾脏中被1α-羟化酶转化为生物活性形式1,25-二羟基维生素D3（1,25[OH]2D3），或被24-羟化酶转化为无活性代谢物24,25-二羟基维生素D3（24,25[OH]2D3）（Rosen，2011）。活性维生素D代谢产物通过上调海马和新皮层等脑区的神经营养因子来维持神经元完整性（Skoczek-Rubińska等，2025；Dawoud等，2023）。因此，维生素D缺乏可能导致活性代谢物水平降低，损害神经元功能，从而进一步促进抑郁症的发生。然而，维生素D缺乏在抑郁症患者中发生发展的机制仍知之甚少。
越来越多的证据表明，血清维生素D水平与肠道微生物群的组成、多样性和功能活性密切相关（Boughanem等，2023）。例如，研究发现肠道菌群失调通过限制维生素D的产生与高血压相关（Zuo等，2019），而麦芽罗伊氏菌（*Carnobacterium maltaromaticum*）与其他微生物结合可诱导肠道维生素D的产生并激活宿主VDRs，从而抑制结直肠癌的发展（Li等，2023）。上述观察表明，微生物对维生素D代谢的调节可能影响多种疾病的发生或进展。值得注意的是，人肠菌表达的磺基转移酶已被证明可以磺化含有平面5α 反式稠合甾体环系统的化合物，包括25[OH]D3（Yao等，2022）。然而，抑郁症患者的肠道细菌是否通过磺化作用增强了对25[OH]D3的代谢能力，从而导致了维生素D缺乏，目前仍知之甚少。
在此，我们假设抑郁症患者肠道中存在特定的肠道菌群可能通过磺化作用代谢25[OH]D3，导致循环中25[OH]D3水平降低，进而引起抑郁症状。为验证这一假设，我们检测了抑郁症患者的肠道菌群是否降低了小鼠的循环25[OH]D3水平并诱导了抑郁样行为。
各章节摘要
血清和粪便样本采集
本研究招募了19至65岁的健康对照者和抑郁症患者。参与者由专业精神科医生进行全面的医学检查和精神科访谈，并符合《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-5）的诊断标准。排除标准如下：过去3个月内存在物质滥用、心或肾疾病病史、感染、癌症、肥胖及重大躯体疾病。为避免
抑郁症患者循环25[OH]D3水平降低
越来越多的证据表明，维生素D缺乏与抑郁症相关（Milaneschi等，2014；van den Berg等，2021）。为探究抑郁症患者血清25[OH]D3水平是否降低，本研究纳入了健康对照者（n = 66）和抑郁症患者（n = 72）。使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测血清25[OH]D3水平。抑郁症患者的血清25[OH]D3水平[(12.19 ± 0.73) ng/mL]显著低于健康对照者
讨论
在此，我们从维生素D缺乏的抑郁症病例粪便样本中分离出大肠杆菌（*E. coli*），并证明大肠杆菌可在体外代谢25[OH]D3。我们进一步鉴定出大肠杆菌表达的SULT是负责25[OH]D3磺化的关键酶。将该酶在工程菌中进行异源表达可诱导25[OH]D3的磺化，并进而在小鼠中诱导抑郁样行为。我们的数据表明，代谢25[OH]D3的细菌和SULT酶可能是潜在的靶点
CRediT作者贡献声明
李子俊：形式分析、数据整理、概念设计。梅俊驰：资源获取、项目管理、方法学、调查研究。王少婷：资源获取、方法学。乐娟：软件。梅思晴：可视化、资源获取。彭锐：撰写-初稿、软件、资助获取。
未引用参考文献
Jang等，2018a；Jang等，2018b；Kim等，2020；Kim等，2020；Milaneschi等，2014a；Milaneschi等，2014b。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或人际关系可能影响本文所报告的工作。
致谢
作者感谢EditSprings（https://www.editsprings.cn）提供专家级的语言服务。本研究得到了国家自然科学基金委员会（批准号：8240130884）和湖北省自然科学基金（批准号：2023AFB157）的资助。
李子俊|梅俊驰|王少婷|乐娟|梅思晴|彭锐
