饮食中的advanced glycation end products（晚期糖基化终产物）通过影响肠道微生物群中的色氨酸代谢，进而与大鼠雄性小鼠出现类似焦虑和抑郁的行为有关

《Brain, Behavior, and Immunity》：Dietary advanced glycation end products are associated with anxiety- and depression-like behavior in male mice via gut microbiota mediated disruption of tryptophan metabolism

　　

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  饮食中的高级糖基化终产物（AGEs）与小鼠的焦虑和抑郁行为有关。
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  AGEs与肠道微生物群介导的色氨酸代谢紊乱有关。
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  来自AGEs改变的微生物群的粪便微生物移植（FMT）部分转移了行为缺陷。
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  针对AhR或犬尿氨酸信号通路可以减轻AGEs的相关影响。

引言

抑郁症是一个全球性的健康负担，影响着全世界超过3.5亿人（Luo等人，2026年）。虽然遗传和心理社会因素已经得到充分证实，但新的证据强调了饮食因素在调节大脑功能和情绪行为中的关键作用。不健康的饮食，如超加工食品（UPF）（Mengist等人，2025年）或西方饮食模式（Shakya等人，2020年），已被认为是导致焦虑和抑郁的主要可改变风险因素。因此，全面识别饮食风险因素并明确它们影响抑郁的具体机制对于从饮食角度预防和控制神经精神疾病具有很大的价值。

高级糖基化终产物（AGEs）是在高温食品加工过程中（例如油炸、烘烤和烘焙）形成的稳定MAillard反应产物，在现代西方饮食中普遍存在，并被视为连接代谢紊乱和慢性疾病的枢纽分子（Russo等人，2026年）。越来越多的研究表明，饮食中的AGEs也可能在抑郁症的发病机制中起关键作用。在人类群体中，一项涉及11,192名社区居住老年人的一项实用目标试验表明，较高的UPF摄入量（AGEs的主要饮食来源）与抑郁症风险增加有关（Mengist等人，2025年）。我们团队的最新发现也表明，较高的饮食AGEs摄入量与英国生物银行队列中抑郁症和焦虑症的风险增加有关（Zhang等人，2025年）。然而，这些与饮食AGEs的关联应该与更广泛的UPF暴露分开解释，后者涵盖了多种饮食特征和食品加工特性。从机制上讲，饮食中的AGEs可能诱导氧化应激、慢性低度炎症和肠道微生物群失衡（Russo等人，2026年），这些都是抑郁症的关键过程。除此之外，AGEs还可以通过RAGE依赖的途径作用于大脑，可能促进神经炎症、氧化损伤和神经营养信号传导的紊乱（Kim和Song，2020年）。然而，AGEs对焦虑和抑郁的直接影响的特定机制尚未完全阐明。

现有的证据表明，异常的色氨酸（TRP）代谢是一个关键的代谢枢纽，连接饮食风险因素和抑郁症的病理生理学（Chehadi，2026年）。TRP的代谢通过三条不同的途径进行，即血清素（SP）、犬尿氨酸（KP）和吲哚（IP）途径，产生多种生物活性代谢物（Comai等人，2020年；Holecek，2026年；Pocivavsek等人，2024年；Gheorghe等人，2019年）。这三条主要的色氨酸代谢途径争夺相同的底物。传统上，血清素和犬尿氨酸代谢之间的不平衡，尤其是由炎症引起的向犬尿氨酸产生的转变，以牺牲5-羟色胺（5-HT）的合成为代价，与抑郁症的发病机制密切相关（Comai等人，2024年）。此外，新的证据阐明了IP途径代谢物在抑郁症病理生理学中的新作用和治疗潜力（Wang等人，2026年）。在抑郁症患者中不仅观察到血清或粪便中的吲哚代谢物水平降低（Wang等人，2025年；Lv等人，2024年），而且其与抑郁症状的严重程度相关（Delgado等人，2022年）。我们实验室的最新发现表明，饮食中的AGEs和慢性压力共同作用，通过肠道-脑轴使色氨酸代谢向犬尿氨酸途径偏移，伴随神经毒性代谢物犬尿氨酸（KYN）和3-羟基犬尿氨酸（3-HK）在神经元中的异常积累，以及海马神经细胞的铁死亡（Zhang等人，2026年）。然而，饮食中的AGEs本身是否通过破坏色氨酸代谢来诱导焦虑和抑郁尚未得到探索。

肠道微生物群是调节三条主要色氨酸代谢途径的代谢稳态的中心，整合了饮食、肠道稳态和抑郁症（Wang等人，2026年；Akif和Islam，2026年）。一方面，肠道微生物群失衡与体内的慢性炎症状态有关，会将代谢途径朝向犬尿氨酸分支偏移（Gao等人，2023年）。这种偏移可能导致神经毒性代谢物（包括KYN、3-HK和喹啉酸（QA）的积累，这些与包括抑郁症在内的精神障碍的发病机制密切相关（Gao等人，2023年）。另一方面，共生肠道微生物群（如乳酸杆菌和双歧杆菌）可以将色氨酸转化为各种吲哚衍生物，如吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-乙酸（IAA）和吲哚-3-醛（IAld），并在维持肠道稳态、调节免疫反应和部分通过芳烃受体（AhR）途径介导神经保护作用中发挥关键作用（Wang等人，2025年；Qian等人，2024年）。因此，肠道微生物群失衡伴随着保护性吲哚代谢物（如IPA和IAA）的显著减少（Wang等人，2023年）。饮食中的AGEs摄入可能导致肠道微生物群组成的破坏，表现为乳酸杆菌和双歧杆菌的减少以及促炎细菌的扩张（Qu等人，2017年）。这种失衡的转变与色氨酸代谢的根本重构有关：它抑制了吲哚–AhR和血清素途径，同时通过上调IDO和TDO过度激活犬尿氨酸途径（Savitz，2020年；Agus等人，2018年；Platten等人，2019年），这可能导致神经毒性代谢物的积累和AhR介导的免疫调节的丧失（Rothhammer和Quintana，2019年）。这些代谢变化，加上肠道屏障完整性的相关损害，可能会促进局部肠道炎症，并通过系统炎症信号传导和血脑屏障的破坏，最终导致神经炎症和类似焦虑和抑郁的行为（Cryan等人，2019年；Dantzer等人，2008年）。这些相互关联的事件可能会建立一个自我延续的循环，包括失衡的微生物群、偏斜的色氨酸代谢和炎症，从而维持与情绪相关的病理状态。据报道，饮食中的AGEs摄入显著改变了肠道微生物群的组成和丰富度，表现为有益细菌的减少和促炎细菌的增加（Wang等人，2022年）。然而，饮食中的AGEs是否通过扰乱肠道-脑轴的TRP代谢稳态来诱导焦虑和抑郁行为，以及针对TRP代谢或AhR途径是否可以改善这些行为缺陷，尚未得到阐明。

本研究旨在阐明饮食中的AGEs可能导致雄性小鼠出现焦虑和抑郁行为的潜在机制。我们假设长期摄入AGEs可能会引起肠道微生物群失衡，这可能会使TRP代谢从具有神经保护作用的吲哚和血清素转向促炎的犬尿氨酸途径，损害肠道和血脑屏障（BBB）的完整性，并触发神经炎症和神经元功能障碍，从而促进小鼠出现类似焦虑和抑郁的行为。这项研究在揭示饮食中的AGEs摄入与心理健康之间的关键机制方面具有重要的理论价值。在实践中，它为抑郁症的预防和治疗提供了创新见解，特别是在现代饮食计划中具有巨大的转化应用潜力。

部分摘要

材料

AIN-93M标准饮食和热处理的AIN-93M饮食（在121摄氏度下加热3小时）来自中国南通的Trophic Animal Feed High-Tech Co., Ltd.。常规饮食和热处理饮食在宏量营养素组成和能量密度方面是可比的（碳水化合物：66.74%对比66.12%；蛋白质：18.46%对比18.68%；脂肪：6.90%对比6.90%；能量：两种饮食均为3760千卡/千克）。UPLC-MS/MS表征显示，加热增加了蛋白质结合的N-epsilon-(羧乙基)赖氨酸

饮食中的AGEs引起了与焦虑和抑郁表型及神经元功能障碍相关的行为改变

经过12周的实验干预后，MAGE组在升高平台迷宫测试中的蔗糖消耗比率显著降低（图1A，P = 0.01），进入开放臂的频率也显著减少（图1B，P < 0.01），与MCON组相比。相比之下，MAGE组在强制游泳测试（图1C，P = 0.017）和尾部悬挂测试（图1D，P = 0.01）中的不动时间显著增加，同时总运动量也显著减少

讨论

本研究表明，长期摄入饮食中的AGEs与雄性小鼠的焦虑和抑郁行为有关。此外，我们详细揭示了一个涉及肠道-脑轴（GBA）介导的色氨酸（TRP）代谢失调的机制级联反应，其主要特征是TRP-IP和TRP-SP途径的抑制、TRP-KYN途径的异常激活、肠道微生物群失衡以及肠道和血脑屏障（BBB）的受损

作者贡献声明

杨国齐：撰写——初稿，调查，正式分析。 张叶冰：调查，正式分析。 陈梦如：调查。 刘登平：调查。 夏宇：调查。 于润雄：调查。 辛莉莉：撰写——审阅与编辑。 秦立强：撰写——审阅与编辑。 万中兴：撰写——审阅与编辑，监督，概念化。

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：82473629）、江苏省高等教育机构优先学术发展计划（PAPD）和山东省级自然科学基金（青年计划，C类）的支持。

伦理批准声明

所有动物实验均按照苏州大学实验动物福利伦理审查委员会的规定进行（批准编号：SUDA20250106A0）。

作者贡献

万中兴构思了这项研究；杨国齐和张叶冰进行了调查；陈梦如、刘登平、夏宇、于润雄参与了调查；杨国齐和张叶冰进行了正式分析；杨国齐起草了原始手稿，辛莉莉、秦立强和万中兴对手稿进行了审阅和编辑；万中兴监督了数据分析和解释；万中兴对最终内容负主要责任。所有作者

杨国齐 | 张叶冰 | 陈梦如 | 刘登平 | 夏宇 | 于润雄 | 辛莉莉 | 秦立强 | 万中兴