《Brain, Behavior, and Immunity》：Post-weaning threonine supplementation improves social memory in female offspring exposed to maternal sleep deprivation
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•母亲睡眠剥夺损害成年雌性后代的社交记忆。•B. sartorii富集与循环苏氨酸减少相关。•苏氨酸改善社交记忆并增加结肠黏液厚度。•苏氨酸减轻海马炎症并恢复突触蛋白。引言睡眠障碍影响高达46%的孕晚期女性，常见表现包括睡眠质量下降、夜间频繁觉醒以及昼夜节律紊乱（Mancon
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母亲睡眠剥夺损害成年雌性后代的社交记忆。
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B. sartorii富集与循环苏氨酸减少相关。
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苏氨酸改善社交记忆并增加结肠黏液厚度。
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苏氨酸减轻海马炎症并恢复突触蛋白。
引言
睡眠障碍影响高达46%的孕晚期女性，常见表现包括睡眠质量下降、夜间频繁觉醒以及昼夜节律紊乱（Manconi等，2024）。母亲睡眠剥夺（SD）与后代不良神经发育结局相关，包括认知缺陷（Han等，2020；Qian等，2025）、情绪失调（Peng等，2016）以及易患神经精神障碍的风险增加（Réus等，2019；Salihu等，2015；Yuan等，2016）。社交记忆使个体能够识别熟悉的同伴，是适应性社交行为的基础，在神经发育障碍和精神疾病中常受到损害（Papatriantafyllou，2024；Vanderplow等，2022）。越来越多的证据表明，社交记忆受性别影响。在环路水平上，腹侧CA1神经元编码熟悉同种个体的身份和性别，凸显了社交记忆中性别相关信息的表征（Watarai等，2025）。临床研究强调，鉴于阿尔茨海默病风险和临床进程存在性别差异——在美国，女性约占患病人群的三分之二——调查雌性认知结局具有重要意义（Nebel等，2018；Scheyer等，2018）。孕晚期间歇性低氧增加年轻成年雌性（而非雄性）大鼠后代的社交脱离（Mabry等，2023）。这一发现提示，雌性社交行为可能对特定产前挑战尤为脆弱。尽管已有研究表明母亲睡眠剥夺会导致雄性后代认知受损（Han等，2020），但其对成年雌性后代社交记忆的影响仍不清楚。因此，我们聚焦于雌性后代，以表征母亲睡眠剥夺后的社交记忆结局，并探索可能导致这种脆弱性的生物学通路。
肠道稳态失调是行为异常的原因之一。在炎症性肠病中，肠道通透性增加通过激活小胶质细胞诱导抑郁样行为（Gampierakis等，2021）。除屏障功能障碍外，肠道菌群改变也与脑和行为表型有关。菌群失调已被证明影响青春期雄性小鼠与饮酒相关的认知缺陷（Barrera-Conde等，2025）以及自闭症谱系障碍模型中的社交行为异常（Sgritta等，2019）。与这些实验观察一致，精神疾病患者常表现出肠脑轴异常，并伴有肠道稳态受损（Li等，2022）。肠道黏液层由杯状细胞分泌，在上皮表面形成保护性涂层，限制细菌渗透并有助于维持肠道稳态（Hansson，2020）。慢性应激已被证明会损害该黏液屏障的完整性和功能（Tanabe等，2024）。在帕金森病、自闭症谱系障碍、抑郁症、多发性硬化症和阿尔茨海默病等精神疾病患者中，均观察到肠道黏液层受损（Pellegrini等，2023）。菌群改变和黏液屏障功能障碍与神经行为异常的关联提示，母亲睡眠剥夺可能破坏成年雌性后代的肠道黏液稳态，且这种破坏可能加剧社交记忆损伤。
L-苏氨酸（Thr）在黏蛋白的PTS富集结构域中含量丰富，为黏蛋白结构和屏障功能所需的O-糖基化提供主要位点（Paone和Cani，2020）。饮食中Thr缺乏导致肠道杯状细胞数量和黏蛋白含量下降（Law等，2007；?wi?ch等，2019）。由于黏液层调节肠道菌群与上皮之间的相互作用并塑造向大脑的信号传递，Thr的可用性可能是肠脑通讯的重要营养决定因素（Yang等，2022）。然而，母亲睡眠剥夺是否会扰动Thr的可用性并通过Thr-黏液通路驱动雌性后代持续性社交记忆缺陷，目前尚不清楚。
神经炎症是社交记忆缺陷的机制之一。神经炎症已被证明是神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症）认知功能障碍的促成因素（Singh，2022；Thompson和Turner，2019）。在海马中，炎症会损害突触可塑性。突触蛋白如突触素（SYN）和突触后密度蛋白95（PSD95）对突触可塑性至关重要，这一点在痴呆和阿尔茨海默病患者大脑中其表达降低中得到证实（Head等，2009；Whitfield等，2014）。神经炎症期间产生的促炎细胞因子直接干扰SYN和PSD95的表达和突触维持，为神经炎症与突触功能障碍之间提供了机制桥梁（Chugh等，2013；Xu等，2023）。因此，炎症相关的突触损伤可能是社交记忆功能障碍的合理神经基础。我们假设，孕晚期母亲睡眠剥夺通过破坏Thr响应的黏液通路，并伴随海马神经炎症和突触功能障碍，从而损害雌性后代的社交记忆。
在本研究中，我们调查了孕晚期母亲睡眠剥夺如何导致成年雌性后代持续性社交记忆损伤。整合粪便菌群和血清代谢组学分析揭示了微生物差异和候选代谢变化，包括循环Thr减少；而探索性跨条件粪便移植显示，受体水平上存在平行的行为、结肠和海马模式。断奶后Thr补充改善了社交记忆，伴随结肠黏液改善以及海马炎症和突触可塑性相关蛋白的变化。DSS联合治疗减弱了Thr补充所观察到的行为和结肠改善。总体而言，这些发现支持断奶后Thr补充作为母亲睡眠剥夺相关社交记忆损伤的潜在干预手段，并将肠道黏液改变确定为进一步机制研究的重点。
各章节摘要
实验动物
8周龄的雄性ICR小鼠和雌性ICR小鼠购自北京和福康生物科技有限公司。所有小鼠均饲养于无特定病原体（SPF）级动物房中，维持12小时光照/黑暗周期（07:00开灯，19:00关灯），自由取食和饮水。所有实验均按照美国国家卫生研究院（NIH）和河北医科大学制定的指南进行。实验方案经河北医科大学动物实验伦理委员会批准。
母亲睡眠剥夺损害成年雌性后代的社交记忆并增加海马过度激活
为确定孕晚期母亲睡眠剥夺是否影响后代的社交行为，我们将妊娠母鼠在妊娠第14天（GD14）至第20天（GD20）接受睡眠剥夺处理（每天6小时），并让成年雌性后代接受三箱测试（图1A）。在社交阶段，对照组和母亲睡眠剥夺组后代在装有陌生小鼠（S1）的箱中停留时间均显著长于空笼箱，且社交指数未
讨论
母亲睡眠障碍在孕晚期极为普遍，并日益被认为与后代不良神经发育后果相关（Vanderplow等，2022）。然而，孕晚期睡眠剥夺（SD）如何导致持续性社交记忆缺陷，以及肠脑轴是否参与这种脆弱性，仍不清楚。本研究显示，孕晚期母亲睡眠剥夺损害成年雌性后代的社交记忆，并伴有粪便
结论
总之，暴露于孕晚期母亲睡眠剥夺方案的成年雌性后代表现出社交记忆受损。该表型与肠道菌群和代谢改变相关，包括循环Thr减少。断奶后Thr补充改善社交记忆并增加结肠黏液厚度。这些改善伴随海马神经炎症减轻和突触可塑性相关蛋白恢复。DSS联合治疗减弱了
作者贡献
于晓辉和石海穗构思了研究方案，设计了项目并起草了论文。陈晨宇整理并分析了实验数据。刘潇和陈百艳进行了实验。尤秋平、崔嘉萱、林建翰和高安琪协助了数据分析和解释。刘易冉和尹学雍协助了实验。柳超和魏和儒提供了实验资源。赵轶、李云罗、阎舒和苏立波提供了技术支持。尹曦，
CRediT作者贡献声明
于晓辉：撰写——原始草稿、可视化、调查研究。陈晨宇：形式分析、数据管理。刘潇：方法论、调查研究。陈百艳：方法论、调查研究。尤秋平：形式分析。崔嘉萱：形式分析。林建翰：数据管理。高安琪：数据管理。刘易冉：方法论。尹学雍：验证。柳超：资源。魏和儒：资源。赵轶：方法论。李云罗：方法论。阎舒：方法论。苏立波：方法论。尹曦：
资金支持
本研究由河北医科大学博士后科研流动站基金、河北省教育厅科学研究项目（QN2025385）、河北省精准医疗创新发展联合基金培育项目（H2025206890）、河北省中央引导地方科技发展基金项目（246Z7746G）、河北省教育厅科学研究项目（JCZX2026027）以及神经
利益冲突声明
作者声明，他们不存在已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
于晓辉|陈晨宇|刘潇|陈百艳|尤秋平|崔嘉萱|林建翰|高安琪|刘易冉|尹学雍|柳超|魏和儒|赵轶|李云罗|阎舒|苏立波|尹曦|张国中|石海穗
