《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Beyond pharmacology: The mediating role of expectations in the experience of side effects in anxious patients treated with secukinumab. How anxiety is linked to nocebo effects
编辑推荐：
银屑病（psoriasis）目前被认为是一种慢性、系统性、免疫介导的炎症性疾病，累及皮肤、关节骨骼及血管三个主要领域，具有相似的炎症模式。全球患病率约为2%，无性别差异。最常见的类型为斑块型银屑病，典型表现为边界清晰的红斑性斑块，表面覆盖银白色鳞屑。这些皮肤表
银屑病（psoriasis）目前被认为是一种慢性、系统性、免疫介导的炎症性疾病，累及皮肤、关节骨骼及血管三个主要领域，具有相似的炎症模式。全球患病率约为2%，无性别差异。最常见的类型为斑块型银屑病，典型表现为边界清晰的红斑性斑块，表面覆盖银白色鳞屑。这些皮肤表现及伴随的瘙痒给患者造成巨大负担，反映在生活质量的显著下降。过去数十年间，银屑病的治疗策略已显著发展。现代系统性治疗已证明能大幅减轻症状负担并改善生活质量，且大多耐受性良好。例如，司库奇尤单抗（secukinumab）——一种靶向白细胞介素（interleukin, IL）17A的单克隆抗体——的临床试验显示，54%的患者在治疗12周后银屑病面积和严重程度指数（Psoriasis Area and Severity Index, PASI）改善达90%。
尽管现代治疗能够成功减轻患者的皮肤症状负担，银屑病仍与多种合并症相关，包括代谢综合征、心血管疾病、抑郁和自杀意念的风险增加。此外，与健康对照相比，银屑病患者焦虑障碍的发生率升高，重度银屑病使发病率增加43%。这种升高同时涉及状态焦虑和特质焦虑。状态焦虑可定义为由特定（主观）威胁性情境引发的短暂情绪状态；特质焦虑则代表对各种应激源作出焦虑反应的稳定倾向。
除本身构成负担外，焦虑还可能通过塑造患者的治疗预期从而调节抗银屑病治疗结局，进而影响安慰剂（placebo）和反安慰剂（nocebo）效应。安慰剂或反安慰剂效应指无法用药理学解释、而应归因于患者自身或临床情境因素的症状改善或恶化。焦虑已被确定为不良反应预期的驱动因素，也是反安慰剂反应的重要放大器。然而，迄今为止这一联系在皮肤病学研究中仅受到很少关注，可能导致这些机制在该领域被低估。
在抗银屑病药物的关键性研究中，约50%被随机分配至安慰剂组的患者报告了不良事件，尽管他们未接受活性药物，提示存在显著的反安慰剂效应。负面预期可能导致依从性降低和治疗中断。因此，识别反安慰剂效应风险增加的患者具有高度临床重要性。这一关联在银屑病生物制剂治疗背景下可能尤为重要。符合此类治疗条件的患者通常疾病严重程度高、生活质量受损显著，因此代表了一个焦虑发生率特别高的亚组。此外，生物制剂通过皮下注射给药，且已证明侵入性治疗方法比非侵入性替代方案能引发更强的治疗预期和更显著的安慰剂效应。侵入性给药是否同样放大负面预期和不良反应感知，迄今受到的关注明显较少。
如果特质焦虑助长对治疗的负面预期，而这些预期又反过来放大不良反应的感知，那么预期可能作为焦虑影响反安慰剂反应的中介机制。近期荟萃分析证据表明，情境诱导的预期和状态焦虑可靠地预测反安慰剂效应，而特质焦虑无直接关联。这引发了一个问题：特质焦虑是否可能通过负面治疗预期间接发挥其影响。检验这一中介通路不仅能阐明临床情境中反安慰剂效应背后的心理机制，还能将预期确定为临床干预中潜在的可调节变量。
在本研究中，研究人员旨在评估开始使用IL-17A阻断剂司库奇尤单抗进行生物治疗的患者中，特质焦虑与负面治疗预期之间的潜在关联。研究人员假设，焦虑水平较高的患者更可能预期不良反应，并因此更可能实际经历不良反应。
论文解读：特质焦虑、治疗预期与银屑病生物治疗中反安慰剂效应的中介机制研究
一、研究背景与问题提出
银屑病（psoriasis）是一种慢性、系统性、免疫介导的炎症性疾病，累及皮肤、关节骨骼及血管等多个领域，全球患病率约2%。斑块型银屑病是最常见的类型，典型表现为边界清晰的红斑性斑块伴银白色鳞屑，伴随的瘙痒严重损害患者生活质量。过去数十年间，银屑病治疗策略显著演进，现代系统性治疗已能大幅减轻症状负担。司库奇尤单抗（secukinumab）作为靶向白细胞介素（interleukin, IL）17A的单克隆抗体，临床试验显示54%的患者在治疗12周后银屑病面积和严重程度指数（Psoriasis Area and Severity Index, PASI）改善达90%。
然而，银屑病伴随多种合并症，包括代谢综合征、心血管疾病、抑郁和自杀意念风险增加。与健康对照相比，银屑病患者焦虑障碍发生率显著升高，重度银屑病使发病率增加43%，且同时涉及状态焦虑和特质焦虑。焦虑不仅本身构成负担，还可能通过塑造治疗预期来调节抗银屑病治疗结局，进而影响安慰剂（placebo）和反安慰剂（nocebo）效应。在抗银屑病药物的关键性研究中，约50%的安慰剂组患者报告了不良事件，提示显著的反安慰剂效应。负面预期可能导致依从性降低和治疗中断，因此识别反安慰剂效应高风险患者具有重要临床意义。
生物制剂治疗背景下这一关联尤为值得关注：符合条件的患者通常疾病严重程度高，代表焦虑高发亚组；且生物制剂通过皮下注射给药，侵入性给药方式可能放大治疗预期及相关效应。近期荟萃分析显示，情境诱导的预期和状态焦虑可靠预测反安慰剂效应，而特质焦虑无直接关联，提示特质焦虑可能通过负面治疗预期间接发挥作用。检验这一中介通路不仅能阐明反安慰剂效应的心理机制，还能将预期确定为临床干预中潜在的可调节变量。
二、研究目的与核心问题
本研究旨在评估开始司库奇尤单抗生物治疗的患者中，特质焦虑与负面治疗预期之间的潜在关联。研究假设：焦虑水平较高的患者更可能预期不良反应，并因此更可能实际经历不良反应。
三、研究方法与关键设计
本研究为一项随机对照概念验证试验的事后分析（post-hoc analysis），该试验于2020年10月至2023年11月在埃森大学医院开展，研究预期调节对银屑病患者司库奇尤单抗治疗的影响。原始试验包含三组：常规治疗组（300 mg司库奇尤单抗）、剂量对照组（剂量减少75%）和实验组（剂量减少75%并辅以积极封面故事进行预期调节）。本分析合并三组数据，因原始试验未显示显著的组间预期调节效应。剂量组作为协变量纳入所有中介分析。
研究共招募N=120例中重度斑块型银屑病患者，纳入标准为PASI≥12且体表面积（Body Surface Area, BSA）受累≥10%。最终分析样本为N=104例（排除1例特质焦虑评分超出均值3个标准差以上的参与者，另有15例失访）。数据在治疗开始、治疗1个月及4个月时采集，此时患者分别接受了5次或9次注射。患者报告数据使用标准化问卷在注射前采集，银屑病严重程度由不知晓研究程序的受过培训的皮肤科医生评估。
关键测量工具包括：特质焦虑采用状态-特质焦虑与抑郁量表（State-Trait Anxiety and Depression Inventory, STADI）在治疗开始时评估；治疗预期采用治疗预期问卷（Treatment Expectation Questionnaire, TEX-Q）在入组时及首次注射后一周评估，本研究仅使用不良反应预期分量表；不良反应体验采用治疗体验、预期与效应通用评定量表（Generic Rating Scale for Treatment Experiences, Expectations, and Effects, GEEE）的不良反应分量表，在治疗4周和16周时通过患者自评11点量表评估。不良反应仅包含患者自报，不反映临床验证的不良事件。
统计分析采用Baron和Kenny四步中介分析框架：首先检验特质焦虑对不良反应体验的总体效应（路径c）；其次检验特质焦虑对不良反应预期的影响（路径a）；再次检验预期对不良反应体验的影响（路径b）；最后在控制预期后检验特质焦虑的直接效应（路径c'）。因GEEE不良反应评分呈显著正偏态且存在大量零值（64.4%参与者在第4周评分为零），不良反应体验在分析前进行了平方根转换。剂量组作为协变量纳入所有模型。此外进行了两次配对t检验以考察预期和不良反应体验随时间的变化。数据在Open Science Framework（OSF）公开可用。
四、研究结果
4.1 样本特征
最终纳入N=104例患者，其中女性36例（35%），男性68例（65%），年龄范围20至74岁，平均年龄46岁。基线DLQI（皮肤病生活质量指数）均值12.65，基线PASI均值17.75，特质焦虑均值19.52。Spearman相关分析确认无人口学或临床变量（年龄、性别、BMI、PASI、DLQI）同时与特质焦虑和不良反应体验相关。年龄与第4周不良反应体验显著相关（r = -0.32, p = .001），但未满足混杂标准，仅作为精确协变量纳入敏感性分析，加入年龄协变量后中介模式不变。
4.2 治疗4周后的不良反应
中介分析显示，特质焦虑对不良反应体验存在显著总体效应（路径c：β = 0.04, t = 2.74, p = .007），特质焦虑每增加一个单位，平方根转换后的不良反应评分增加0.04个单位。剂量组在第4周成为显著协变量（β = 0.34, p = .046），提示减量组报告了更高的不良反应评分。路径a显著（β = 0.13, t = 3.60, p < .001），表明特质焦虑每增加一个单位，预期不良反应增加0.132个单位。路径b同样显著（β = 0.15, t = 3.74, p < .001），基线不良反应预期显著预测第4周的不良反应体验。当特质焦虑和预期同时纳入模型后，预期仍为显著预测因子（β = 0.12, t = 2.99, p = .003），而特质焦虑的直接效应变为不显著（β = 0.03, t = 1.67, p = .098），表明完全中介。完整模型解释了第4周不良反应体验16.7%的方差（R2 = 0.167, Cohen's f2 = 0.20），对应中等效应量。
4.3 治疗16周后的不良反应
与第4周不同，特质焦虑对第16周不良反应体验无显著总体效应（路径c：β = 0.02, t = 1.59, p = .116），因此无法确立完全中介。路径a与第4周模型相同（β = 0.13, t = 3.60, p < .001）。基线不良反应预期显著预测第16周不良反应体验（路径b：β = 0.13, t = 3.75, p < .001），且在控制特质焦虑后仍显著（β = 0.13, t = 3.36, p = .001）。控制预期后特质焦虑的直接效应不显著（β = 0.01, t = 0.34, p = .735）。完整模型解释了12.5%的方差（R2 = 0.125, Cohen's f2 = 0.14），对应小到中等效应量。
4.4 不良反应预期和体验随时间的变化
配对t检验显示，不良反应预期从基线（M = 3.07, SD = 1.94）到首次注射后一周（M = 2.53, SD = 1.72）显著下降，t(101) = 3.10, p = .003, d = 0.31。不良反应体验从第4周（M = 1.14, SD = 1.71）到第16周（M = 0.78, SD = 1.40）同样显著下降，t(102) = 2.43, p = .017, d = 0.24。
五、讨论与结论
5.1 主要发现与解释
研究发现，治疗开始时特质焦虑较高的银屑病患者在治疗4周后更可能报告不良反应，且这一关联被不良反应预期完全中介。这提示负面预期与不良反应感知增强相关。值得注意的是，特质焦虑与不良反应体验的关联仅在治疗4周后存在，16周后消失。这一变化与治疗过程中不良反应感知的减少一致，也与既往研究中乳腺癌患者和类风湿关节炎患者样本中观察到的模式相符。研究数据提示，特质焦虑与不良反应体验关联的减弱可能反映预期的转变而非特质焦虑的变化——不良反应预期在治疗早期显著下降即为佐证。
5.2 潜在机制与临床意义
与原始试验的临床结局一致，患者在治疗过程中所有疾病严重程度指标均显著改善，同时报告的不良反应总数较低。症状改善与严重不良反应缺失的组合可能为患者提供了纠正性信息，促使其更新初始负面预期。焦虑既可能是负面预期的原因也可能是其结果——治疗前高焦虑可能导致过度警觉和躯体化，将正常躯体感觉误认为严重不良反应。然而，有效且安全的药物治疗带来的积极学习体验可能起到"预期更新"的作用。
5.3 研究优势与局限性
本研究优势包括：在较大临床队列中考察预期对不良反应的中介影响；随访期相对较长，得以检验特质焦虑、预期与不良反应之间的关联是否在不同治疗时间点保持稳定或发生变化；首次在皮肤病学领域——具体为慢性炎症性皮肤病——中证实这一关联。局限性包括：作为更大随机对照试验的事后探索性分析，结果需在前瞻性预注册设计中确认；未连续测量预期，无法分析预期改变是否解释了16周后特质焦虑与不良反应关联的缺失；三分之二患者接受减量司库奇尤单抗，可能导致较低的不良反应负担；低不良反应预期和低不良反应体验造成地板效应限制统计分析；无法排除失访偏倚，更焦虑的参与者可能不成比例地退出研究；特质焦虑与状态焦虑的相对贡献尚不明确。
5.4 研究结论
本研究为安慰剂和心理皮肤病学领域增添了重要知识。研究提供了进一步证据表明，特质焦虑和负面预期可能在现代银屑病治疗的不良反应体验中发挥作用。研究结果强调了特质焦虑在反安慰剂效应形成中的潜在作用。特质焦虑与不良反应之间的初始关联随治疗进程减弱，这一发现提示反安慰剂效应是动态的，可能被积极体验所调节。若在前瞻性试验中得到证实，这些发现具有临床实践意义：特质焦虑可在治疗开始时通过验证性工具评估，为识别反安慰剂相关不良反应高风险患者提供简便筛查机会。研究结果为以预期为导向的沟通提供了初步支持：临床医生和护士应主动处理高特质焦虑患者的负面预期，例如提供治疗安全性信息。未来研究应聚焦于如何更好地治疗和照护高特质焦虑及反安慰剂效应倾向的患者，尤其是对于司库奇尤单抗等昂贵的生物制剂治疗，最小化反安慰剂效应以避免治疗中断并提高患者生活质量至关重要。
