《Journal of Psychopharmacology》：Effects of Δ9-tetrahydrocannabinol on affiliative social behaviour: A systematic review of rodent studies
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引言： 亲社会行为对生存和福祉至关重要，其受复杂的神经生物学系统调控，其中包括内源性大麻素系统（ECS）。Δ?-四氢大麻酚（THC）是大麻中的主要精神活性化合物，是大麻素受体的部分激动剂，可直接调节ECS信号传导。鉴于全球大麻使用日益增加，理解THC对社会功能
引言： 亲社会行为对生存和福祉至关重要，其受复杂的神经生物学系统调控，其中包括内源性大麻素系统（ECS）。Δ?-四氢大麻酚（THC）是大麻中的主要精神活性化合物，是大麻素受体的部分激动剂，可直接调节ECS信号传导。鉴于全球大麻使用日益增加，理解THC对社会功能的影响至关重要。
方法： 研究人员对MEDLINE和PsycINFO数据库中收录的临床前研究进行了系统综述，以考察THC对野生型（WT）啮齿类动物及啮齿类社会功能损伤模型（SIM）中社会行为的影响。共纳入49项研究，涵盖146项实验。采用SYRCLE工具进行偏倚风险（RoB）评估。
结果： 在WT啮齿类动物中，THC通常降低社会行为，尤其在急性暴露或青春期暴露于中高剂量时表现明显。SIM研究结果不一：在精神分裂症相关模型中，低剂量THC有时可改善社会行为，而较高剂量则常加重缺陷或无显著效果。结果因剂量、性别、发育阶段及实验模型不同而存在差异。RoB评估显示，近半数纳入研究存在报告信息不足的问题。
结论： 上述发现凸显了THC行为效应的复杂性，提示需要开展更严谨、性别均衡的临床前研究。此外，各研究的方法学质量欠佳，妨碍了结果的可重复性和普适性。需要更全面且简化的报告标准，以支持该研究领域的转化有效性。随着针对ECS靶向治疗精神疾病的兴趣日益增长，理解THC在不同条件下如何调节亲社会行为，将为制定安全有效的临床策略提供关键依据。
论文主体内容总结
引言
社交功能缺陷是许多精神疾病的特征性表现，包括精神分裂症、自闭症谱系障碍（ASD）、社交焦虑障碍（SAD）及强迫症等。《精神障碍诊断与统计手册第五版》（DSM-5）中大多数精神障碍的诊断标准要求症状在社交功能领域造成“临床显著痛苦或损害”。社交功能损伤与精神症状严重程度更高以及跨诊断的社会、职业和学业功能损害相关。新近证据表明，内源性大麻素系统（ECS）可能通过激活大麻素受体（CBRs）参与调节社会行为的某些方面。THC是大麻的主要精神活性成分，长期被认为具有增强社交性的作用，但也与社交退缩和孤立相关。此外，THC摄入据报道可加重精神疾病患者的症状。这种矛盾可能源于该化合物的双相效应：低剂量THC具有抗焦虑作用，而高剂量则具有致焦虑作用。啮齿类动物等天然群居动物的临床前实验为测量THC对社会行为的影响提供了可行方法，但相关研究尚未被系统整理和综述。本综述旨在系统考察现有文献，确定THC暴露是否影响啮齿类动物的社交互动（SI），以及这些效应在WT啮齿类动物与啮齿类SIM之间是否存在差异。
方法
本综述遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行，综述方法基于Arksey和O'Malley（2005）提出的框架并参考Levac等人（2010）的建议加以完善。
信息源与检索策略： 三名独立评审人员对MEDLINE（PubMed）和PsycINFO数据库从建库至2025年2月进行了系统检索，检索词包括THC或Tetrahydrocannabinol与社会、精神分裂症、自闭症、超声发声、Y迷宫、打闹玩耍等关键词的组合，并应用“动物”和“英语”过滤器。
纳入标准： 纳入标准包括：（1）同行评审的原创研究；（2）考察THC在啮齿类动物中的给药效应；（3）以社会行为为结局指标；（4）以英文发表。排除THC与其他大麻素或非大麻素化合物联合给药的研究、仅报告性行为或攻击行为的研究、仅考察母体分离诱导的超声发声的研究以及综述、通讯、会议论文等文献类型。
研究筛选与选择： 所有检索结果导入在线系统综述软件Covidence进行去重，由三名独立评审人员完成两阶段筛选。第一阶段根据标题和摘要筛选，符合条件或无法确定的研究进入第二阶段全文审查。
数据提取与特征化： 采用标准化数据提取表，提取内容包括研究设计特征（如动物年龄、性别、物种、样本量）、给药方案（剂量、时长、给药途径）、测试条件、SIM范式及社交互动测试（SIT）类型和结局数据。啮齿类动物年龄分类依据原文描述或预设标准：大鼠出生后第8至21天为“婴幼期”，雌性第22至30天及雄性第22至35天为“幼年期”，雌性第31至59天及雄性第36至59天为“青春期”，第60天及以上为“成年期”；小鼠出生后第0至22天为“出生后早期”，第23至60天为“青春期”，第61天及以上为“成年期”。
偏倚风险评估： 采用针对临床前研究的SYRCLE偏倚风险（RoB）工具进行评估，该工具涵盖选择偏倚、实施偏倚、检测偏倚、失访偏倚、报告偏倚及其他偏倚六大类共10个子类别，由两名评审人员独立完成评估并通过讨论解决分歧。
结果综合： 结果综合采用叙述性方法，围绕两个主要研究问题展开：（1）THC给药对SI行为有何影响？（2）THC的效应在WT啮齿类动物与啮齿类社会损伤模型之间是否存在差异？结果按WT啮齿类动物和啮齿类SIM两组划分，并进一步按THC给药方式（单次与重复）和给药后至行为测试的时间（即时与延迟）细分。基于THC消除半衰期的保守估计（约7小时），在最后一次THC给药后35小时内完成的行为测试视为“即时效应”，超过35小时视为“延迟效应”，由此形成四个子类别。
结果
研究选择结果： 初步检索获得429条记录，去重后筛选335篇摘要，123篇进入全文获取阶段，116篇接受全文审查。排除67篇，主要排除原因包括仅评估攻击行为（30篇）、THC暴露后未进行SI测试（12篇）以及实验不针对THC（9篇）。最终纳入49篇文章进行综合与文献综述。
研究特征： 纳入49项研究共146项实验，其中93项考察WT啮齿类动物中THC的效应，53项考察啮齿类SIM中的效应。75项实验使用大鼠，71项使用小鼠。多数实验使用雄性啮齿类动物（76.0%），67.8%的实验仅在雄性中进行，3项实验未说明性别。THC暴露时的年龄分布为：围产期13项、青春期60项、成年期72项，另有1项为围产期加青春期。行为测试时的年龄分布为：婴幼期1项、青春期31项、成年期114项。给药途径方面：97项实验采用腹腔注射，34项采用皮下注射，9项采用口服给药，5项通过脑区微注射给药，1项同时采用腹腔注射和口服。所有实验的平均治疗时长为11.1天（范围1至30天），重复给药实验的平均治疗时长为17.6天（范围2至30天）。THC平均剂量为7.4mg/kg（范围0.1至10.0mg/kg）或72ng/500nl（范围10至100ng/500nl）。即时效应实验中，给药至行为评估的中位时间为40分钟（范围5分钟至24小时）；延迟效应实验中，中位时间为21天（范围7至91天）。
偏倚风险评估结果： 在选择偏倚方面，至少67.3%的研究在序列生成（67.3%不明确）和分配隐藏（93.9%不明确）方面提供的信息不足。在实施偏倚和检测偏倚方面，93.9%的研究未明确说明随机饲养，91.8%未提供随机结局评估的充分信息。干预设盲信息显示相对较低的偏倚风险（53.1%为低风险），失访偏倚（不完整结局报告）也类似（57.1%为低风险）。信息最充分的子类别为选择性结局报告（91.8%低风险）、基线特征（87.8%低风险）、评估设盲（63.3%低风险）及其他偏倚（69.4%低风险），均提示较低的偏倚风险。
研究测量指标总结： 纳入研究均采用啮齿类动物进行THC实验。典型的啮齿类SI行为包括社交玩耍（SPL）接近/跟随行为、接触行为、肛门生殖器及非肛门生殖器探查以及尾巴操纵。研究采用了多种测试范式，包括社交互动测试（SIT）、社交玩耍评估（SPL）、三 chamber 社交接近测试（3CSAT）及改良的双 chamber 社交接近测试（2CSAT）。SI行为的减少可被解释为社交功能障碍，并可用于模拟某些神经精神疾病。纳入研究中的SIM包括母体分离和反复社交挫败应激诱导的社交焦虑模型，产前母体免疫激活、PCP、MK-801和MAM诱导的精神分裂症阴性症状模型，以及Nrg1杂合小鼠、COMT杂合和敲除小鼠、MAP6敲除小鼠和Reelin缺陷小鼠等遗传模型。此外，与社交退缩相关的受体基因敲除啮齿类动物（5-HT2A、5-HT2B、5-HT6和CB1）也被纳入作为SIM。
结果综合
THC对WT啮齿类动物社会行为的影响： 共93项实验考察了THC对WT啮齿类动物社会行为的影响。
单次给药后的即时效应： 17篇文章考察了单次THC给药后立即进行的社会行为测试，41项实验中28项显示SI和SA行为受到影响。前额叶皮层（PFC）内注射10、50、100ng/500nl剂量的THC对成年雄性Sprague-Dawley大鼠的SA无影响。0.3mg/kg剂量在成年不同品系和性别中均未产生差异。0.5至2.0mg/kg剂量在成年雄性中多数报告无差异。Manwell等人（2019）考察了成年雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠SI的具体方面，结果因剂量和性别而异。3.0mg/kg单次剂量在两项实验中降低了成年雄性小鼠的SI和SA。5.0mg/kg剂量在四项实验中降低了成年雄性啮齿类动物SI的某些方面。10.0mg/kg剂量在三项实验中降低了成年雄性小鼠的SI和SA，而一项采用居民-入侵者范式的实验报告SI增加。在青春期大鼠中，10.0mg/kg剂量降低了SI的频率和持续时间，1.0mg/kg仅降低频率；另一项研究在1.0、3.0和10.0mg/kg剂量下均未发现总SI差异，但1.0mg/kg降低了SI的主动成分。总体而言，32项单次给药即时效应实验中21项报告社会行为差异，其中17项为降低、4项为增加。报告降低的实验多数使用SIT（15项）、雄性（15项）和成年动物（14项），大鼠和小鼠数量接近。报告增加的实验均来自成年动物。报告社会行为降低的实验THC剂量中位数为5mg/kg，报告增加的中位数为1.25mg/kg。
单次给药后的延迟效应： 4项研究在单次THC给药后7至30天测试社会行为。后伏隔核壳注射100ng/0.5μl THC降低了成年雄性Sprague-Dawley大鼠的SA，而前伏隔核壳注射无差异。0.1、0.3和1.0mg/kg剂量对雄性年轻成年大鼠的SI无影响。5.0和10.0mg/kg剂量分别降低了成年雌性C57BL/6JArc小鼠和成年雄性C57BL6/J小鼠的SI。延迟效应实验中，9项中7项报告社会行为降低，高剂量（5.0至10.0mg/kg）即使在给药后7天仍一致降低社会行为，而低剂量结果不一致。
重复给药后的即时效应： 3项研究考察了重复THC给药后立即测试的效应。Quinn等人（2008）报告成年和青春期Wistar大鼠在完成THC给药方案后立即测试SI无差异。Long等人（2013）报告青春期小鼠连续21天每日10.0mg/kg THC给药后总SI无差异，但一般嗅探行为降低。Klein等人（2011）报告青春期大鼠在递增剂量方案下SI无差异。总体而言，5项实验中4项显示重复给药对即时社会行为影响甚微，唯一报告差异的实验使用小鼠和高剂量（10.0mg/kg）。
重复给药后的延迟效应： 27项研究考察了重复THC给药后的延迟效应。其中5项在THC给药同龄期测试社会行为。Quinn等人（2008）报告成年和青春期雄性Wistar大鼠在停药15天后SI降低。Morley等人（2004）报告成年雄性大鼠两天内4次2.5mg/kg给药后SI无差异。Renard等人（2017a）报告11天递增剂量（2.5至10.0mg/kg）给药后SA无差异。
