艾加莫德（Efgartigimod）对乙酰胆碱受体抗体阳性全身型重症肌无力重叠自身免疫共病的影响

《Frontiers in Neurology》：The effect of FcRn inhibition on overlapping autoimmune comorbidity in AChR-seropositive generalized myasthenia gravis

　　

摘要专业翻译 引言： 全身型重症肌无力（generalized Myasthenia gravis, gMG）是一种罕见的神经肌肉接头自身免疫性疾病，由针对突触后裂中抗原的IgG自身抗体引起。本研究旨在评估艾加莫德（Efgartigimod, EFG）在伴有重叠自身免疫共病的AChR阳性gMG患者中的真实世界有效性和安全性。 方法： EFG以连续4周每周一次静脉输注或皮下注射的方式给药。在基线和4周后分别进行重症肌无力日常生活活动量表（Myasthenia Gravis Activity of Daily Living, MG-ADL）和重症肌无力定量评分（Quantitative Myasthenia Gravis, QMG）评估。收集关于自身免疫共病和泼尼松使用的临床数据。 结果： 35例患者（20名女性，平均年龄53.6岁）接受了EFG治疗，MG-ADL和QMG评分均出现显著且有临床意义的改善。MG-ADL应答率（MG-ADL降低≥2分）为79%，QMG应答率（QMG降低≥3分）为68%；4例患者达到最小症状表达，每日泼尼松剂量平均减少8 mg。在12例gMG患者（34%）中报告了重叠自身免疫共病。合并僵人综合征、1型糖尿病和Lambert-Eaton肌无力综合征的gMG患者从EFG中获益更多，MG-ADL降低幅度更大。 结论： 重叠自身免疫共病并不罕见。EFG在伴有重叠IgG介导疾病的AChR阳性gMG患者中显示出有意义的临床获益。

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研究背景与目的

全身型重症肌无力（gMG）是一种由乙酰胆碱受体IgG抗体（AChR-Ab）攻击神经肌肉接头导致的罕见自身免疫病，表现为波动性骨骼肌无力。近年来，自身免疫疾病发病率上升，其共病现象日益普遍，给社会带来沉重负担。在gMG患者中，自身免疫共病的患病率约为11%-13%，其中甲状腺疾病最常见，其次为系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。传统免疫调节疗法如血浆置换（PLEX）、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）及B细胞耗竭剂虽可降低致病性IgG，但缺乏特异性。靶向新生儿Fc受体（FcRn）的治疗策略应运而生，通过阻断IgG循环回收、促进溶酶体降解来选择性降低IgG水平。艾加莫德（EFG）作为一种人源化IgG1 Fc片段，已在多种IgG介导疾病中显示疗效，但在gMG合并其他自身免疫病中的应用证据有限。因此，本研究旨在真实世界中评估EFG对AChR阳性gMG伴重叠自身免疫共病患者的疗效与安全性。

研究方法

研究人员开展了一项多中心、观察性回顾性研究，纳入来自意大利三家三级转诊中心（巴勒莫AUOP Giaccone医院神经生理病理科、布林迪西AO医院神经内科、萨莱诺大学医院神经内科）的35例AChR抗体阳性gMG患者。EFG按10 mg/kg静脉注射或1000 mg皮下注射，每周一次，连续4周为一个周期。在基线、第4周及末次治疗周期评估MG-ADL和QMG评分，同时收集自身免疫共病、泼尼松用量及不良事件数据。统计分析采用Mann-Whitney U检验和Spearman秩相关分析。

研究结果

人口学特征

共纳入35例患者（女20例，男15例，平均年龄53.6±18.2岁），其中5例（14%）患有胸腺瘤，32例（91%）至少有一种合并症。多数患者为MGFA III级（IIIA 34%，IIIB 31%），所有患者均接受吡啶斯的明治疗，80%使用泼尼松。

疗效与安全性

EFG治疗后MG-ADL评分平均降低4.7分（SD 3.5），QMG评分平均降低4.8分（SD 4.2），差异均有统计学意义（F=225.67，p<0.001）。MG-ADL应答率为79%，QMG应答率为68%。4例患者（11%）在首个周期后达到最小症状表达（MSE）。泼尼松剂量平均减少约8 mg。MG-ADL基线值与ΔMG-ADL呈正相关（Rho=0.34，p=0.043），泼尼松减量程度与MG-ADL（Rho=0.44，p=0.008）和QMG（Rho=0.49，p=0.003）改善相关。平均随访382天，患者平均接受4.17个EFG治疗周期。85%的患者无不良事件，15%出现皮肤反应（荨麻疹、红斑），仅1例因此停药。

自身免疫共病

12例患者（34%）存在重叠自身免疫共病。与无共病组相比，共病组在首次EFG周期后MG-ADL评分更低（5.0 vs. 7.0），泼尼松用量更少（11.0 mg vs. 16.6 mg，p=0.04），且既往使用利妥昔单抗比例更高（25% vs. 0%，p=0.034）。

自身免疫性甲状腺疾病

8例患者（22.8%）合并自身免疫性甲状腺疾病（主要为桥本甲状腺炎）。仅1例（12.5%）在EFG治疗后出现临床和实验室改善，表现为激素治疗稳定和TSH水平调整。

僵人综合征（SPS）

3例患者（9%）合并SPS。所有患者均在EFG治疗后出现临床症状改善，尤其在僵硬、痉挛频率和惊吓反应方面。SPS-ADL评分平均降低6分，总IgG水平平均下降651±478 mg/dL，抗GAD抗体水平从19.4±7.7降至1.15±0.07 UI/mL。但应答异质性较大，1例患者改善持久，另1例为部分暂时性获益。

1型糖尿病（T1D）

3例患者（8.6%）合并T1D。1例在用药4天后血糖改善并减少胰岛素用量，抗GAD 65抗体降至<1 IU/mL；另1例在两年治疗后夜间胰岛素从25U减至15U，日间胰岛素总量减少。但效果主要在EFG周期内显现，间歇期需恢复原方案。

Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）

1例患者（3%）合并LEMS。EFG治疗后MG-ADL从16降至5，并实现完全停用皮质类固醇。但疗效不持久，随后转为C5抑制剂zilucoplan获得稳定控制。

风湿免疫共病

3例患者（8.6%）合并风湿免疫病（SLE、干燥综合征、类风湿关节炎）。仅SLE患者出现ESR降低和主观改善，类风湿关节炎患者未见临床获益。此类患者共病数量多（中位数12 vs. 3，p=0.02），QMG评分较高且对EFG应答较差。

乳糜泻

2例患者（5.7%）合并乳糜泻，EFG治疗后未观察到临床或实验室改善。

讨论与结论

本研究表明，EFG在AChR阳性gMG患者中快速且显著改善MG-ADL和QMG评分，高应答率和良好安全性得以验证，无论是否合并自身免疫共病。对于重叠自身免疫疾病，EFG在SPS、T1D和LEMS患者中展现出有意义的改善，而在甲状腺疾病、风湿免疫病和乳糜泻中效果不明显，这可能与这些疾病的免疫机制差异有关——例如乳糜泻主要由T细胞和IgA抗体介导，而非IgG。研究局限性包括样本量小、回顾性设计、混杂因素多、缺乏对照组及随访时间不均等。总体而言，EFG作为FcRn抑制剂，通过加速致病性IgG分解，为合并特定IgG介导自身免疫病的gMG患者提供了有价值的治疗选择，未来需更大规模前瞻性研究加以验证。