《Frontiers in Immunology》：Neuronal-surface antibodies are uncommon in patients with a final diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: a systematic review and meta-analysis
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背景： 在快速进展性痴呆评估过程中检出的神经元抗体可能提示可治疗的自身免疫性脑炎，也可能为朊蛋白病中的偶发性血清反应。本研究分别估算了其在散发性克雅氏病（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, sCJD）中的出现频率，并区别于疑
背景： 在快速进展性痴呆评估过程中检出的神经元抗体可能提示可治疗的自身免疫性脑炎，也可能为朊蛋白病中的偶发性血清反应。本研究分别估算了其在散发性克雅氏病（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, sCJD）中的出现频率，并区别于疑似CJD中的诊断产出率。
方法： 在注册方案（PROSPERO CRD420261458659）下，于2026年7月12日检索MEDLINE/PubMed、Embase和CENTRAL，并于2026年9月13日以扩展抗体术语再次检索。筛选、数据提取及JBI评估均由双人独立完成，分歧由第三位评审员裁决。主要结局为在标准化检测数据集中神经元表面/突触抗体阳性率。研究人员报告了具有精确95%置信区间的汇总比例，以及基于logistic正态广义线性混合模型（GLMM）和beta-binomial模型的模型化汇总，二者估计的统计量不同。
结果： 共保留43篇报告，其中6个独立数据集包含241例受检患者。所有4例低水平阳性均来自同一队列：汇总比例为4/241（1.66%；95% CI 0.45–4.19），GLMM估计为0.36%（下限<0.01%，上限3.38%），beta-binomial模型为1.21%（0.07–19.67）。将阳性限定为已明确神经元表面抗原者，结果为3/241（1.24%；0.26–3.59）。排除两个高偏倚风险数据集后为4/154（2.60%；0.71–6.52）；排除诊断确定性分组不可分离的数据集后为4/220（1.82%；0.50–4.59）。在两个无重叠数据集中，51例经病理确诊患者中未检出任何抗体（0/51；精确上限95%为7.0%）。该选定子集并不涵盖所有经病理确诊的患者，亦不能排除确诊疾病中抗体阳性的可能性。
结论： 在所采用的检测方法下，神经元表面抗体并不常见，但估计值取决于抗体定义、分母构成及模型假设。sCJD中的频率并不能确定抗体阳性结果后自身免疫性疾病的可能性。解读需结合抗体身份、标本类型、检测确认、临床表型及朊蛋白证据强度；自身免疫性脑炎与sCJD可共存。
系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261458659，标识号CRD420261458659。
论文主体内容总结
1 引言
散发性克雅氏病（sCJD）是一种快速进展且致命的朊蛋白病，生前诊断依赖临床表型、特征性弥散加权磁共振成像、脑电图及脑脊液（CSF）生物标志物，尤其是实时震动诱导转化（RT-QuIC），而神经病理学仍是确诊疾病的参考标准。临床最紧迫的问题并非CJD本身可治疗，而在于多种能够模拟该病的疾病是可治疗的。自身免疫性脑炎是最重要的可治疗模拟病。在疑似CJD的评估中获得的神经元抗体结果并非简单的二选一，而应促使对自身免疫证据和朊蛋白证据进行同步重新评估。既往综述虽汇总了抗体阳性CJD病例，但未提供基于分母的估计。本研究主要旨在估算最终临床或病理诊断为散发性CJD患者中预设神经元抗体的出现频率，并分别考察疑似CJD诊断流程中的诊断意义。
2 方法
2.1 方案、注册与报告
研究方案预先制定并在PROSPERO注册（CRD420261458659），报告遵循PRISMA 2020声明。主要估计目标在最终定量综合前予以明确，以区分最终诊断为sCJD患者的抗体频率与疑似CJD中的诊断产出率。同行评审过程中产生的三项事项均予以披露，包括Gurram数据集的诊断确定性不可分离问题、定性报告需至少指明一种合格神经元靶点及其结果的事后澄清，以及三项事后敏感性分析的添加。
2.2 纳入标准与抗体定义
合格的一级报告包括前瞻性或回顾性队列、横断面或病例对照研究、病例系列及单病例报告，涉及符合公认标准的可能、很可能或确诊散发性CJD患者的神经元抗体检测。频率综合要求最终诊断仍为sCJD，无论临床还是神经病理学确立。Gurram等还纳入了可能及不可分类的临床诊断，21例受检患者的诊断确定性分布无法分离。单病例报告仅在包含至少一个明确命名的合格神经元靶点及其结果、足以确立sCJD且可提取患者水平结果时方可纳入定性综合。预设抗体定义包括神经元表面/突触抗体及公认的细胞内/副肿瘤性抗体。主要结局操作性地定义为源研究中使用的神经元表面/突触抗体检测的阳性结果，包括传统VGKC复合物检测；预设的聚焦特异性敏感性分析将阳性限定为具有明确神经元表面抗原的抗体。AQP4、MOG、甲状腺抗体、神经节苷脂抗体、寡克隆区带、细胞因子、PRNP检测及非抗体CJD生物标志物不计入神经元抗体结局。
2.3 信息来源与检索
于2026年7月12日检索MEDLINE（经PubMed）、Embase及CENTRAL，未设日期、语言或研究设计限制。原始检索的抗体模块较窄，因此于2026年9月13日执行补充检索，将抗体模块扩展至覆盖每个合格命名抗原及其同义词。补充检索获得1,237条记录，去重后989条唯一记录，其中337条额外记录进入筛选。
2.4 研究筛选与评审员一致性
去重后，两名评审员独立筛选标题/摘要及全文，分歧通过讨论解决，必要时由第三名评审员裁决。原始检索的标题/摘要一致性为87.7%（Cohen's κ = 0.717），全文筛选一致性较高（κ = 0.79）。补充检索的337条额外记录由相同两名评审员以相同独立双人程序筛选。
2.5 数据提取与重叠裁定
数据以试点电子表格独立双人提取，变量包括研究设计、CJD诊断确定性及其依据、标本类型、检测方法、抗体靶点、受检sCJD患者数、抗体阳性数、抗体滴度/确认、最终替代诊断及免疫治疗反应。复杂分母在最终定量综合前于论文层面裁定。Rossi等虽对150例患者进行了临床导向的抗体检测，但检测并非统一覆盖各抗体靶点，仅82份回收血清接受了标准化panel系统检测，因此主要综合使用82例患者子集。Gurram等21例接受自身免疫性脑炎panel检测的患者构成主要分母。Lazar等按标本分别报告神经特异性自身抗体panel，因主要结局允许血清或CSF检测，采用较大的完整单标本分母（79例）。Mackay等因与Rossi人群可能存在重叠，仅作描述性保留而未纳入定量综合。Chen等贡献8例患者，均阴性。
2.6 偏倚风险与确定性
采用设计匹配的JBI工具评估偏倚风险：病例系列清单用于Gurram 2023、Grau-Rivera 2014、Rossi 2015、Chen 2016及Ong 2015，病例对照研究清单用于Lazar 2022。因综合涉及频率，还考察了抽样框架、系统确定性、抗体检测的完整性与一致性及CJD参考标准的清晰度。主要频率估计的证据确定性评为低，因仅六个独立多患者数据集可用，抗体panel及确定性各异，且两个最大数据集存在检测不完整或临床选择性问题。
2.7 统计分析
主要定量结局为最终临床或病理诊断为散发性CJD且经系统检测患者在源研究所用神经元表面/突触抗体检测中的阳性比例。鉴于六个数据集中五个为零事件，主要汇总报告为聚合（粗）比例，即阳性患者总数除以受检总数，采用精确Clopper-Pearson二项区间。该描述性量将241例患者视为单一二项样本，不反映研究间差异。同时拟合随机截距logistic正态广义线性混合模型（GLMM）并报告profile似然区间，另事后拟合beta-binomial模型以检验模型设定敏感性。未应用连续性校正，零事件数据集直接进入似然。未使用Freeman-Tukey双反正弦变换。Cochran Q和I2仅作描述性计算，不用于推断。
2.8 大语言模型的使用
大语言模型辅助构建筛选工作簿、检索与去重脚本、分析代码审查、参考文献格式化、起草及语言编辑。补充检索期间，模型辅助还包括初步资格建议和源数据评估，但所有额外记录的最终资格、提取及偏倚风险决定均由评审员做出，模型建议不视为独立评审决定。
3 结果
3.1 研究筛选
原始检索识别890条记录，去重后692条进入标题/摘要筛选，228篇报告评估合格性。原始检索经对账后贡献36篇保留报告。补充检索337条额外记录中，24篇全文评估，7篇保留作定性综合。共保留43篇报告：6个独立多患者数据集贡献主要频率分析，37篇仅定性报告。
3.2 研究特征与证据结构
六个独立多患者数据集为Gurram 2023、Lazar 2022、Ong 2015、Rossi 2015、Chen 2016及Grau-Rivera 2014。证据基础以单病例报告和小型系列为主，这些报告有助于识别抗体谱、假阳性结果、双重病理情景及免疫治疗反应，但不提供无偏的频率估计抽样框架。补充检索新增的七篇报告包括两篇阳性发现和五篇具名阴性结果。
3.3 主要结局：sCJD中的神经元抗体频率
六个独立多患者数据集中，241例最终临床或病理诊断为sCJD的患者接受了预设神经元表面抗体的报告检测。4例阳性均来自Rossi等（4/82）：3例具有明确神经元表面抗原（3例CASPR2，其中2例同时甘氨酸受体阳性，1例同时NMDAR阳性），第4例为孤立的低水平VGKC复合物结果，无LGI1或CASPR2特异性。其余五个数据集均报告阴性。聚合比例为4/241（1.66%；精确95% CI 0.45–4.19）。随机截距GLMM给出0.36%（profile 95% CI下限<0.01%，上限3.38%），beta-binomial模型为1.21%（0.07–19.67）。病理确诊患者方面，两个抗体状态可直接关联病理确认的无重叠数据集中51例病理确诊患者未检出神经元表面抗体（Grau-Rivera 0/49；Ong 0/2），精确上限95%为7.0%。Rossi等另有42例尸检确认患者无法将抗体状态与病理确认交叉列表。该0/51结果界定了而非排除了神经病理学确诊疾病中的抗体阳性可能性。
3.4 敏感性分析与抗体特异性
将阳性限定为具有明确神经元表面抗原的抗体并排除孤立VGKC复合物结果后，为3/241（1.24%；0.26–3.59）。限制为至少10例受检患者的数据集后估计基本不变，为4/231（1.73%；0.47–4.37）。排除两个高偏倚风险数据集（Lazar 2022，n=79；Chen 2016，n=8）后为4/154（2.60%；0.71–6.52）。排除Gurram数据集后为4/220（1.82%；0.50–4.59）。探索性分析计数任何报告的神经或神经肌肉血清反应性，无论抗原靶点，结果为13/233（5.58%；3.00–9.35），额外阳性均来自Lazar等，包括5例极低水平GAD65、2例电压门控钙通道、1例乙酰胆碱受体及1例横纹肌抗体。
3.5 疑似CJD中的诊断意义
疑似CJD文献回答不同的临床问题，未与sCJD频率分母合并。Grau-Rivera等前瞻性疑似CJD队列中，346例中6例（1.7%）存在CNS抗体相关疾病，5例符合本综述神经元抗体定义，均对应明确、可治疗的综合征且均改善或稳定。Lazar等比较了11例前瞻性纳入的模拟病（均符合很可能CJD临床标准）与93例确诊或很可能CJD患者，11例模拟病中6例为自身免疫性脑炎。Rossi等另描述了3例最初以可能sCJD转诊但实为具有高滴度LGI1/CASPR2抗体的自身免疫性脑炎患者。这些研究一致支持在选择性疑似CJD表现中进行抗体检测的临床价值，但分母和确定性策略不足以进行单一合并诊断产出率估计。
3.6 偏倚风险与证据确定性
JBI评估由双人独立进行，第三人裁决所有条目级分歧。总体评级为：Gurram 2023低；Grau-Rivera 2014、Rossi 2015及Ong 2015中等；Lazar 2022及Chen 2016高。这些设计匹配评级不能消除频率估计中的选择偏倚或抗体检测不完整。Gurram等抗体检测覆盖25例中21例且受检子集的诊断确定性分布不可单独获得；Rossi等仅82份回收血清接受统一panel检测。
4 讨论
4.1 主要发现
本系统评价分离了CJD抗体文献中常被混淆的两个问题。最终临床或病理诊断为散发性CJD并接受标准化检测的患者中，神经元表面抗体不常见：聚合比例为1.66%（4/241），全部4例阳性来自单一数据集，模型化汇总范围为0.36%至1.21%，上限置信区间为3.4%至19.7%。主要结果不应被解读为阳性抗体排除CJD的证据，也不应解读为检出抗体即可能为自身免疫性疾病。频率数据无法区分偶发性反应、继发性免疫反应与共存的自身免疫性疾病。抗体阳性不能被视为朊蛋白病的预期发现而被忽略，应予以确认和临床重新评估。两种疾病并非互斥：已有LGI1自身免疫活跃患者随后经尸检确诊sCJD的报道。
4.2 方法学考量
研究未将疑似CJD转诊与最终诊断为sCJD的患者合并，因这些分母回答不同的临床问题。未添加重叠检测轮次或出版物，未将单病例报告视为频率数据。聚合比例作为描述性计数汇总报告，因四事件六数据集中随机效应模型弱识别。GLMM保留研究级二项结构，原则上更合适。定量合并六个数据集仅在每个数据集贡献具有最终sCJD诊断的受检分母和报告神经元表面检测的分子这一有限意义上合理，而非单一潜在患病率的估计。偏倚风险以特定方向影响主要结果：唯一神经元表面抗体来自单一中等风险数据集且为低水平，而最大病理确诊数据集和唯一低风险数据集均未检出。
4.3 局限性与未来方向
仅六个独立多患者数据集贡献主要综合，抗体panel和检测方法异质，血清和CSF未统一同时检测，多个队列采用临床选择而非系统性抗体检测。估计对阳性定义敏感：主要结局计数源研究神经元表面/突触检测阳性，限定为明确神经元表面抗原降低估计，探索性定义计数任何神经或神经肌肉血清反应性则约提高三倍。特异性受限的数值被认为最具临床意义。缺乏来自非朊蛋白快速进展性痴呆的同期对照臂意味着这些数据描述观察到的抗体共存，但未确立其是否为偶发性，也未产生正式的可治疗模拟病阳性预测值。未来研究应前瞻性连续纳入快速进展性痴呆患者，对所有参与者应用相同预设血清和CSF神经元抗体panel，使用含RT-QuIC和神经病理确认的现代sCJD标准，并分别报告最终确认为sCJD者和抗体相关模拟病者的结果。
4.4 抗体特异性解读与临床意义
临床面对快速进展性痴呆伴神经元抗体阳性患者时，应进行分级、抗体特异性的解读而非二值化判断。NMDAR抗体中CSF检测具有特别诊断权重，CSF比血清更可靠，孤立的低水平血清反应需谨慎。LGI1抗体中常规CSF和MRI可正常，面臂肌张力障碍性发作提供重要表型线索。CASPR2抗体需表型特异性解读，低水平血清反应特异性有限。GAD65中检出的反应性（0.05–0.13 nmol/L）低于高滴度GAD65抗体血清阈值（>20 nmol/L）两至三个数量级，此类极低水平结果神经学意义有限，但该陈述不应扩展至经典副肿瘤性抗体。高风险的细胞内抗原抗体即使本身可能无致病性，确认的临床相容结果仍是副肿瘤性神经疾病的有意义生物标志物，应进行适当的肿瘤筛查。解读围绕五个要素组织：临床表型及其与公认综合征的一致性、抗体身份、标本及最可靠检测的区室、检测类型与正交确认、以及朊蛋白证据强度。两个实用结论：一是有说服力的神经元表面抗体应促使重新评估自身免疫和朊蛋白证据，而非归因于朊蛋白病；二是因两种疾病并非互斥，重新评估本身不能解决治疗问题，治疗决策应取决于临床综合征和全部证据。
5 结论
最终临床或病理诊断为散发性CJD的患者中，神经元表面抗体不常见：聚合比例为4/241（1.66%），4例低水平血清阳性均来自一个队列，限定为明确神经元表面抗原后降至1.24%，排除高偏倚风险数据集后升至2.60%；模型化汇总为0.36%和1.21%，区间宽。估计随抗体定义、分母构成和模型假设而变化。两个可直接关联病理确认的数据集中51例病理确诊患者未检出抗体，但该选定子集不能确立病理确诊疾病中无抗体。这些数据不估计阳性结果后自身免疫性脑炎的概率，也不确定免疫治疗获益。疑似CJD评估中令人信服的抗体发现应予以确认并在抗体身份、标本、表型和朊蛋白证据背景下重新评估，治疗以临床综合征和全部证据为指导；自身免疫性脑炎与sCJD可共存。sCJD中的频率与疑似CJD中的诊断产出率应在研究和临床解读中保持为独立结局。
