基于机器学习在口腔漱口水蛋白质组学中鉴定HbA1c升高的生物标志物REG1A

《Clinical Proteomics》：REG1A as an oral biomarker for elevated blood levels of HbA1c: a machine learning approach in The Maastricht Study in a case control design

摘要

背景

口腔液体可能为筛查和监测慢性疾病提供一种替代传统侵入性采样方法的途径，例如2型糖尿病（T2DM），其通常通过检测血液HbA1c水平进行评估。我们旨在利用机器学习（ML）方法，在口腔漱口水样本中鉴定出潜在蛋白质组学特征标志物，以区分低HbA1c水平与高HbA1c水平的个体。

方法

研究对象选自一个现有人群队列（马斯特里赫特研究），口腔漱口水样本来源于相关生物样本库。采用双阈值机器学习方法，首先使用人群 median 阈值（37 mmol/mol），随后使用HbA1c升高的临床截止值（48 mmol/mol）——即糖尿病的诊断阈值——将参与者分为两个基于HbA1c的组别。口腔漱口水样本的蛋白质组学分析采用邻近延伸法（Olink^?）进行检测，靶向92种心脏代谢相关蛋白质。机器学习方法采用重复嵌套交叉验证，并结合Boruta特征选择算法，评估了逻辑回归、随机森林和XGBoost三种模型。采用SHAP（Shapley加性解释）量化特征重要性，并解读模型预测中各个蛋白质的贡献程度及其方向性。事后分析评估了所识别蛋白质在不同HbA1c和T2DM分类中的水平，并考察了潜在的混杂因素，包括牙周炎——一种口腔炎症性疾病。

结果

在176名参与者中，按人群 median 阈值未识别出具有区分能力的蛋白质。使用临床截止值时，逻辑回归模型表现最佳（ROC AUC：0.78 ± 0.09；95% CI：[0.74, 0.82]）。REG1A（再生胰岛来源蛋白1α），又称胰腺结石蛋白，是唯一被发现的与血液HbA1c升高相关的口腔生物标志物。在事后多变量分析中，调整潜在混杂因素后，REG1A仍与HbA1c升高显著相关，且REG1A水平在临床相关的HbA1c和T2DM分类（正常、糖尿病前期和糖尿病）中呈现显著的正向趋势。

结论

REG1A是一种与胰腺β细胞再生相关的蛋白质，被发现是HbA1c升高的口腔生物标志物。这一发现表明，口腔漱口水蛋白质组学可能为HbA1c水平的筛查和监测提供一种简便、无创的工具，具有在即时检测（point-of-care testing）和大型流行病学研究中的应用潜力。但仍需在更大规模队列中进行验证。