《Food Production, Processing and Nutrition》：The role of probiotics and prebiotics in preventing and treating oral mucositis caused by chemoradiotherapy: a narrative review
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口腔黏膜炎（oral mucositis, OM）是抗肿瘤治疗中常见且令人衰弱的毒性反应，尤其是化疗、放疗及放化疗，可导致严重口腔疼痛、吞咽困难、营养受损、继发感染、生活质量下降及治疗中断。OM不仅是浅表上皮损伤，其发病机制涉及对快速分裂基底上皮细胞的直接细胞
口腔黏膜炎（oral mucositis, OM）是抗肿瘤治疗中常见且令人衰弱的毒性反应，尤其是化疗、放疗及放化疗，可导致严重口腔疼痛、吞咽困难、营养受损、继发感染、生活质量下降及治疗中断。OM不仅是浅表上皮损伤，其发病机制涉及对快速分裂基底上皮细胞的直接细胞毒性损伤、氧化应激、炎症信号激活、细胞因子介导的放大效应、黏膜屏障破坏、溃疡形成及上皮修复延迟。越来越多的证据表明，抗肿瘤治疗可扰乱口腔微生物生态系统，导致口腔菌群失调（oral dysbiosis），从而可能加剧局部炎症并损害黏膜恢复。此外，肠道-免疫及肠道-口腔交互作用可能间接促成黏膜炎症，尤其是在接受全身化疗或多菌株肠道靶向益生菌干预的患者中。这些机制为探究益生菌、益生元及合生元作为靶向微生物组的支持性策略提供了生物学依据。本叙述性综述总结了益生菌、益生元及合生元在预防和管理肿瘤治疗所致OM方面的现有机制与临床证据，重点关注口腔微生物组调节、炎症调控、上皮屏障保护、免疫相关通路、临床疗效、安全性考量及证据局限性。现有研究表明，特定益生菌方案在特定情境下可能降低OM严重程度，尤其是头颈部放疗/放化疗及鼻咽癌放化疗。然而，由于菌株选择、剂型、剂量、给药途径、干预时长、肿瘤类型、治疗方案、口腔护理对照及OM分级系统的差异，研究结果仍存在异质性。益生元及合生元的证据更为有限且多为间接证据。因此，微生物组靶向干预目前应被视为有前景的辅助支持策略，而非标准化治疗。在建立常规临床推荐之前，需要更大规模、采用标准化OM分级、口腔微生物组分析、机制性生物标志物及预设安全性监测的随机试验。
口腔黏膜炎及其对肿瘤患者的影响
口腔黏膜炎是抗肿瘤治疗中最重要的临床毒性反应之一。化疗所致OM最常累及非角化口腔黏膜，包括颊黏膜、唇黏膜、舌侧缘及舌腹、口底和软腭；而放疗所致OM通常局限于照射野内组织，并受累积剂量、分割方式及照射体积影响。放化疗相关OM可表现为黏膜红斑、溃疡、口腔疼痛、吞咽困难及明显口腔不适。完整的口腔黏膜和正常唾液功能有助于定植抵抗和黏膜防御。当黏膜损伤发生时，宿主-微生物组稳态的破坏可能促进菌群失调及机会性病原菌在受损黏膜部位的富集。黏膜屏障功能不全可导致中性粒细胞减少期间连续且往往危及生命的感染性并发症。MASCC/ISOO临床实践指南强调基础口腔护理，包括结构化口腔护理方案、温和漱口液、水化、黏膜润滑及患者教育，作为肿瘤治疗期间减少口腔并发症的基础措施。口腔冷冻疗法被推荐用于接受大剂量5-氟尿嘧啶化疗及接受大剂量美法仑预处理的自体造血干细胞移植（HSCT）患者预防OM。光生物调节疗法（photobiomodulation therapy）也被推荐用于特定HSCT或头颈部放疗（伴或不伴化疗）患者。抗炎药物中，盐酸苯达明漱口液被推荐用于接受中等剂量放疗的头颈癌患者预防OM。机制上，OM现被理解为动态生物学过程，包括组织损伤启动、炎症信号、信号放大、溃疡及愈合，上皮、黏膜下层、免疫及微生物组分共同影响疾病严重程度。
口腔黏膜炎中的口腔微生物组改变
纵向测序研究显示，化疗诱导的OM与可测量的细菌菌群失调相关。在接受5-氟尿嘧啶或多柔比星化疗的患者中，OM严重程度与口腔细菌组破坏密切相关，包括健康相关常见菌属如链球菌属（Streptococcus）、放线菌属（Actinomyces）、孪生球菌属（Gemella）、颗粒链菌属（Granulicatella）和韦荣球菌属（Veillonella）的耗竭，以及革兰阴性菌如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和口腔普雷沃菌（Prevotella oris）的富集。实验表明，OM富集的具核梭杆菌对口腔上皮细胞具有促炎和促凋亡作用。放疗相关OM中也报告了类似的微生物组变化。在鼻咽癌放疗患者中，口腔细菌群落结构在治疗期间进行性改变；后续发展为重度OM的患者在红斑/斑片状黏膜炎阶段表现出较低的细菌α多样性和较高的放线杆菌属（Actinobacillus）丰度。头颈癌放疗患者中，重度OM与治疗后梭杆菌属（Fusobacterium）、二氧化碳嗜纤维菌属（Capnocytophaga）、纤毛菌属（Leptotrichia）和微单胞菌属（Parvimonas）丰度增加相关，而韦荣球菌属和乳杆菌属（Lactobacillus）与OM严重程度呈负相关。OM相关菌群失调并非单一普遍微生物特征，而是治疗依赖性和患者特异性的向炎症性或机会性细菌群落转变。
益生菌在口腔黏膜炎中的作用机制
益生菌在OM中的作用机制应被解读为菌株特异性、制剂特异性和途径依赖性。口腔靶向或局部益生菌制剂设计为与口腔黏膜或唾液保持接触，可能直接作用于口腔生物膜、黏膜表面、唾液免疫因子及局部炎症介质。肠道靶向益生菌为吞服制剂，主要靶向肠道微生物群、肠道屏障功能及全身免疫反应，其对OM的潜在作用更可能通过肠道-免疫和肠道-口腔炎症通路间接实现。第一个机制是口腔微生物组调节，局部益生菌菌株可能通过竞争黏附位点和营养物质、产生抗菌物质、干扰生物膜组织及促进更稳定的共生相关微生物群落来对抗菌群失调。第二个机制涉及局部炎症信号衰减。短乳杆菌（Levilactobacillus brevis）CD2具有高精氨酸脱亚氨酶活性，可减少一氧化氮合成中精氨酸的可用性。第三个机制是保护上皮屏障完整性和支持黏膜修复。唾液链球菌（Streptococcus salivarius）K12在辐射诱导OM小鼠模型中减少溃疡面积、增加黏膜厚度和上皮增殖、减轻上皮凋亡，并重建辐射相关口腔菌群失调。第四个机制是免疫调节，包括黏膜和全身免疫反应、细胞因子平衡、淋巴细胞保存及宿主-微生物炎症信号传导的调控。在鼻咽癌放化疗患者的随机试验中，益生菌补充降低了OM严重程度，并与CD3+、CD4+和CD8+ T细胞群较低降低率相关。
支持益生菌用于口腔黏膜炎的临床证据
研究显示，克劳氏芽孢杆菌（Bacillus clausii）UBBC-07提供了一种安全有益的方法，可延迟OM发作、缩短缓解持续时间并帮助预防重度黏膜炎。短乳杆菌CD2含片显著降低了III级和IV级OM的发生率，并改善了抗肿瘤治疗的完成率。多菌株联合在管理化疗患者腹泻和OM方面可能比单一菌株更有效。益生菌显著减少了肿瘤患者治疗期间对肠内营养的依赖。益生菌相关化疗副作用减少仅在亚洲人群中观察到，而非欧洲或美国人群，这可能与种族差异及西方国家人群通过发酵食品规律摄入益生菌导致较高免疫耐受有关。然而，后续多中心De Sanctis等人研究未证实短乳杆菌CD2对3-4级口咽黏膜炎的预防效果。现有证据支持益生菌作为有前景的辅助干预措施，但并非标准化或普遍有效的OM预防策略。对于头颈部放疗/放化疗，局部或口腔靶向益生菌具有生物学合理性；对于接受同步放化疗的鼻咽癌，多菌株肠道靶向益生菌组合显示出有前景的结果；对于HSCT患者，证据仍不充分，且因深度免疫抑制和黏膜屏障损伤，安全性问题更为重要。
益生元和合生元在口腔黏膜炎中的作用
益生元被定义为“被宿主微生物选择性利用并赋予健康益处的底物”。常用益生元底物包括低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、菊粉型果聚糖和低聚木糖（XOS）。专门针对肿瘤治疗所致OM的益生元和合生元证据仍然有限。多项实验研究评估了胃肠道或肠道黏膜炎而非口腔黏膜损伤。例如，FOS补充已被报道可减少5-氟尿嘧啶诱导肠道黏膜炎模型中的炎症浸润、肠道通透性、氧化应激和上皮损伤，但这些发现反映的是肠道屏障保护，不应直接外推至OM。人体证据仍然稀少。β-葡聚糖已在接受化疗的患者中评估，部分小型研究显示其与较低OM频率或严重程度相关；但在本综述语境下，β-葡聚糖不应被归类为已确认的益生元，除非在相关临床环境中证明其被宿主微生物选择性利用及微生物组介导的健康益处。因此，β-葡聚糖在此被描述为具有潜在益生元样效应的免疫调节多糖，而非已确立的OM益生元。
