《Frontiers in Aging Neuroscience》：Association of statin use with reduced risk of Alzheimer’s disease: findings in UK Biobank
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背景： 既往关于他汀类药物（statins）使用与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）风险之间关系的研究结果不一致。本研究基于大规模UK Biobank队列，评估了他汀类药物使用与新发AD风险、AD患者生存率以及认知功能之间的关系。
背景： 既往关于他汀类药物（statins）使用与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）风险之间关系的研究结果不一致。本研究基于大规模UK Biobank队列，评估了他汀类药物使用与新发AD风险、AD患者生存率以及认知功能之间的关系。
方法： 本研究共纳入502,401名参与者，中位随访时间为9.24年。采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）、逻辑回归（logistic regression）和倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）分析他汀类药物使用与AD风险的关联。通过训练组和验证组的内部验证以及亚组分析评估结果的稳健性。
结果： 共记录到975例新发AD病例。多变量Cox回归分析显示，他汀类药物使用与AD风险降低相关（HR = 0.72, 95% CI: 0.52–0.98; p < 0.05），且在倾向性评分匹配后结果保持一致（p < 0.05）。在年龄≥65岁的个体中，他汀类药物使用者比非使用者表现出更好的认知表现。同时使用降压药或降糖药物并未显著改变他汀类药物的保护作用。
结论： 他汀类药物使用与较低的AD风险和较慢的认知衰退存在适度关联。这些发现强调了提高临床识别AD患者及其不良结局风险人群的重要性。
研究背景与目的
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，以β淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）斑块和过度磷酸化tau蛋白聚集为特征，导致记忆丧失、认知功能下降及日常活动能力受损，是21世纪主要的公共卫生挑战之一，目前尚无有效方法阻止其进展。他汀类药物（statins）因其显著的降脂和心血管保护作用而被广泛处方。近年研究发现，他汀类药物除降胆固醇外，还具有抗炎、抗血栓、调节神经退行性疾病相关蛋白聚集、调控胰岛素信号及影响神经递质活性等多效性作用，可能有助于改善脑灌注并减少神经元损伤。然而，关于他汀类药物对AD风险影响的证据在不同研究设计中差异显著：随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）的系统综述未证实其对AD发病的保护作用，而观察性研究的结果也不一致，部分研究显示风险降低、无关联甚至风险增加。这种矛盾可能源于研究设计差异、人群异质性（如年龄、性别、种族）、他汀类药物亲脂性及血脑屏障通透性的不同，以及生活方式和遗传因素的潜在调节效应。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）曾就可能出现的非严重可逆性认知不良事件发出警告。因此，本研究旨在利用整合了遗传数据的大规模人群队列，严格评估他汀类药物使用与认知障碍及AD风险之间的关联，以期为优化AD预防的临床指南提供可靠经验证据。
研究方法概述
研究人员从UK Biobank大型前瞻性人群队列中选取参与者，排除基线时已诊断为AD者，最终纳入502,401名参与者，中位随访9.24年。他汀类药物使用信息通过基线触屏问卷收集并经口头访谈核实，同时纳入初级保健数据和住院记录的处方信息。主要结局为新发AD，通过整合医院记录（ICD-9/ICD-10）、初级保健数据、死亡登记及自我报告的算法确定。认知功能作为次要结局，采用推理/流体智力测试（fluid intelligence test, FIT）、连线测试、符号数字替换及数字记忆等测试评估，并将后三项合并为一般流体测试（general fluid test, GFT）。统计方法包括：Cox比例风险模型计算风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI），多变量调整混杂因素（年龄、性别、教育程度、饮酒频率、吸烟状态、降压药及降糖药使用等），并进行倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）以平衡基线特征。数据随机分为训练组（80%）和验证组（20%），采用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）拟合生物标志物与AD风险的非线性关系，并构建列线图预测5年和10年AD发病风险。
研究结果
3.1 参与者特征
研究共纳入502,401名参与者，平均年龄56.53岁（标准差8.05），女性占54.41%。中位随访9.24年间，共记录2,627例新发痴呆病例，其中975例为AD。与未患AD者相比，新发AD患者年龄更大（平均64.5岁）、女性比例更高（51.28%）、吸烟率更高、教育程度更低，且更常使用降糖药和降压药。
3.2 他汀类药物使用与AD风险降低的关联
在全样本多变量逻辑回归中，他汀类药物使用达到边际统计学显著性（HR 0.72, 95% CI 0.52–0.98）。训练组（HR 0.76, 95% CI 0.52–1.10）和验证组（HR 0.63, 95% CI 0.36–1.11）均呈现相似趋势。低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）水平较低、载脂蛋白A（apolipoprotein A, ApoA）水平较低、胆固醇水平较低及教育程度较低也显示出HR估计值低于1，但置信区间较宽且包含1.0。总体表明他汀类药物使用与AD风险之间存在适度的保护性关联。
3.3 他汀类药物对AD患者生存的影响
研究人员基于上述预测因子构建了AD风险预测列线图，用于估计随时间变化的生存概率并预测5年和10年生存率。每个预测因子对应特定分数，总分越高则生存概率越低。总分为187分时，预测5年生存率为94.0%，10年生存率为92.5%。训练集和验证集的ROC曲线几乎重合，表明校准良好，提示他汀类药物使用可能与更长的无痴呆生存期相关。
3.4 他汀类药物对认知表现的影响
初步分析未发现他汀类药物使用者和非使用者之间整体认知能力的显著差异。按年龄分组后，在年龄≥65岁的参与者中，他汀类药物使用者比非使用者具有更高的认知表现得分和更低的风险得分。在痴呆患者中也观察到类似结果，表明他汀类药物可能减缓老年人群的认知衰退。
3.5 他汀类药物与降压药及降糖药的交互作用
单因素Cox分析中，降压药（HR 2.04, 95% CI 1.75–2.39）和降糖药（HR 3.16, 95% CI 2.39–5.47）与AD风险增加相关，而他汀类药物显示保护作用（HR 0.42, 95% CI 0.35–0.50）。多因素Cox分析中，仅降糖药仍为风险因素但未达统计学意义（HR 1.91, 95% CI 0.91–4.02），降压药（HR 0.96, 95% CI 0.73–1.26）和他汀类药物（HR 0.76, 95% CI 0.59–0.99）均为保护因素。这表明校正降压药和降糖药影响后，他汀类药物使用可使AD风险降低约23.9%，且经倾向性评分匹配后保护作用仍然存在。
讨论与结论
讨论部分指出，本研究发现他汀类药物使用与AD风险降低及认知功能维持存在保护性关联，与既往部分观察性研究一致。值得注意的是，虽然降压药和降糖药在单因素分析中与AD风险正相关，但多因素调整后这些效应大幅减弱或失去统计学意义，表明其表观风险主要源于指征偏倚——高血压和2型糖尿病本身即为AD已知危险因素。充分调整后，仅他汀类药物保持独立的保护作用。从机制角度，他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶减少细胞内胆固醇合成，而胆固醇稳态失衡直接影响Aβ加工并促进tau蛋白病理改变。此外，他汀类药物的血管保护作用（如改善内皮功能、减轻微血管炎症）也可能部分介导其神经保护效应。年龄对保护作用具有显著调节作用：≥65岁参与者使用他汀后认知功能改善，而<65岁参与者未见此效果或无效果。研究强调，尽管结果令人鼓舞，但不应将其解释为立即使用他汀类药物预防AD的临床证据。观察性研究的固有局限性（如残余混杂）意味着这些结果应视为假说生成性质，未来需开展按年龄、性别和APOE基因型分层的前瞻性随机对照试验加以验证。
结论： 在这项大型观察性队列研究中，他汀类药物使用与AD风险降低相关。然而，鉴于统计学显著性仅为边际水平，且观察性数据存在固有局限性——特别是残余混杂因素的潜在影响——这些结果不应被解释为支持常规处方他汀类药物用于老年人痴呆预防的临床证据。尽管如此，本研究结果不支持美国FDA关于该人群中他汀类药物会导致临床显著认知损害的警告。未来需要按年龄、性别和APOE基因型分层的RCT来验证这些观察性发现，并确定他汀类药物是否具有真正的神经保护作用。
