巴西登革热疫苗真实世界安全性：一项药物警戒研究

《Vaccine》：Real-world safety of dengue vaccines in Brazil: A pharmacovigilance study

背景：巴西登革热疫苗接种策略的扩展，包括布坦坦登革热疫苗（Butantan dengue vaccine, DV）的引入，强化了上市后安全监测的重要性。本研究旨在描述巴西与登革热疫苗相关的免疫接种后不良事件（adverse events following immunization, AEFIs）和免疫接种错误的报告模式。 方法：研究人员开展了一项全国性回顾性观察研究，使用了截至2026年6月向巴西卫生部报告的与登革热疫苗相关的AEFIs记录。AEFIs根据国家监测标准分为严重或非严重两类，免疫接种错误则单独分析。 结果：在47,666名报告了AEFIs或免疫接种错误的登革热疫苗接种者中，525人（1.1%）经历了至少一次严重AEFI，43,043人（90.3%）报告了非严重AEFIs，4098人（8.6%）被归类为免疫接种错误。不同疫苗平台间的严重AEFIs均不常见。在Butantan-DV接种者中，最常见的严重AEFIs为皮肤表现、中枢神经系统症状以及肌痛或关节痛。在其他登革热疫苗接种者中，皮肤表现、过敏反应或支气管痉挛以及呼吸道症状占主导。非严重AEFIs主要为皮疹、头痛和瘙痒。免疫接种错误主要涉及接种年龄不当、剂量间隔缩短以及给药途径不正确。随着2026年登革热疫苗接种活动的扩大，报告率有所增加。 结论：在这项全国性药物警戒研究中，登革热疫苗表现出良好的安全性特征，严重不良事件仅占报告事件的很小一部分。这些发现支持登革热疫苗接种项目的实施，同时强调了持续监测对于识别罕见安全信号和减少可预防的免疫接种错误的重要性。

论文解读文章

1. 研究背景与研究目的

登革热是全球及拉丁美洲地区最流行的虫媒病毒性疾病之一。巴西作为该区域最大的国家，历史上承受着沉重的登革热负担，尤其在2023至2024年重大疫情之后。尽管截至2026年6月，巴西报告的疑似登革热病例数较2024年的空前流行期显著下降，但登革热仍是重大的公共卫生挑战。疫苗接种已成为减轻疾病负担、住院率和重症结局的关键策略。

截至目前，巴西已批准三种登革热疫苗：Qdenga（日本武田）、Dengvaxia（法国赛诺菲巴斯德）以及布坦坦登革热疫苗（Butantan-DV，巴西布坦坦研究所）。然而，Dengvaxia因在血清阴性个体中存在增加重症登革热风险的担忧而在全国范围内停用。2025年12月，Butantan-DV获得巴西国家卫生监督局（ANVISA）批准，并于2026年1月被巴西卫生部纳入国家免疫计划（PNI），最初在三个试点城市面向15至59岁人群接种，随后扩展到其他地区和优先人群（包括医护人员）。然而，2026年6月，卫生部暂停了Butantan-DV的接种，以调查接种后报告的42例罕见不良事件，这些事件在临床试验中未被发现。因此，进行上市后安全监测并评估真实世界中登革热疫苗的安全性至关重要。

2. 研究方法

这是一项全国性回顾性观察研究。数据来源于巴西卫生部的监测系统，纳入了截至2026年6月所有与登革热疫苗相关的AEFIs和免疫接种错误报告。AEFIs根据巴西卫生部标准分为严重（导致住院、残疾、危及生命、死亡等）或非严重。免疫接种错误单独分析。疫苗分发数量来自卫生部官方数据库。AEFIs的发生率计算为每10,000剂分发疫苗中的AEFIs报告数。数据分析使用R软件完成。

3. 研究结果

3.1 研究人群与AEFIs总体分布

共从数据库中识别出379,981份AEFIs报告，排除未接种登革热疫苗者后，最终纳入47,666名疫苗接种者。其中，525人（1.1%）经历至少一次严重AEFI，43,043人（90.3%）报告非严重AEFIs，4098人（8.6%）被归类为免疫接种错误。

3.2 严重AEFIs

在发生严重AEFIs的人群中，95人（18.1%）接种了Butantan-DV，430人（81.9%）接种了其他厂商的登革热疫苗。Butantan-DV组严重AEFIs患者多为女性（74.7%）、居住在圣保罗州（26.3%）、白人（58.9%），中位年龄39岁。最常见严重AEFIs为皮肤表现（29.5%）、中枢神经系统症状（16.8%）和肌痛或关节痛（15.8%）。接种后感染登革热者有4人（4.2%）。其他疫苗组严重AEFIs患者多为女性（56.0%）、居住于里约热内卢州（18.4%）、混血（39.8%），中位年龄11岁。最常见严重AEFIs为皮肤表现（25.6%）、过敏反应或支气管痉挛（25.1%）和呼吸道症状（15.6%）。

3.3 非严重AEFIs

Butantan-DV组非严重AEFIs患者多为女性（84.5%）、居住在圣保罗州（39.2%）、白人（67.3%）、医护人员（85.6%）。最常见非严重AEFIs为皮疹（45.4%）、头痛（30.8%）和瘙痒（28.8%）。其他疫苗组非严重AEFIs患者多为女性（60.3%）、居住在圣保罗州（27.5%）、白人（47.1%）、非医护人员（90.1%）。最常见非严重AEFIs为头痛（22.8%）、恶心或呕吐（21.0%）和瘙痒（17.6%）。

3.4 免疫接种错误

共4098人（8.6%）出现免疫接种错误。最常见错误为在不适宜年龄接种（33.7%）、剂量间隔短于推荐（12.9%）以及给药途径错误（11.8%）。

3.5 地理分布与时间趋势

2024年，联邦区的AEFIs报告发生率最高（每10,000剂19.6例），其次为巴拉那州（6.5）和阿拉戈斯州（6.3）。2025年，里约热内卢州最高（8.7），其次为联邦区（7.3）和圣卡塔琳娜州（4.2）。2026年，各州报告率均显著上升，联邦区（402.3）、巴拉那州（378.4）和圣卡塔琳娜州（332.7）最高。

4. 讨论与结论

讨论：本研究提供了巴西最大规模的登革热疫苗真实世界安全性评估。结果显示，严重不良事件仅占1.1%，绝大多数为非严重事件，与已知的疫苗安全性特征一致。Butantan-DV与其他疫苗在严重AEFIs患者的人口学特征上存在显著差异，这反映了不同疫苗的目标人群和推广策略差异，而非内在安全性差异。女性报告比例较高可能与疫苗接种率、医疗利用行为和报告行为有关。免疫接种错误率为8.6%，低于此前另一项巴西研究的21.6%，但仍需通过加强培训和优化接种流程来减少。关于Butantan-DV暂停接种的42例严重事件，巴西卫生部及时采取了适当措施进行调查。研究强调，媒体和医疗机构应提供准确信息，防止疫苗犹豫加剧。

结论：在这项全国性真实世界药物警戒研究中，登革热疫苗在巴西表现出良好的安全性特征，严重不良事件仅占报告事件的很小一部分。大多数报告事件为非严重事件，符合已知的预期接种后反应，而免疫接种错误占比不大且大多可预防。这些发现支持在流行地区继续实施和扩大登革热疫苗接种项目，并可能支持在进一步证据支持下纳入新疫苗平台（如Butantan-DV）。尽管如此，持续的药物警戒对于识别罕见不良事件、增强公众对疫苗接种的信心以及改善免疫实践仍至关重要，从而最大化巴西登革热预防策略的效益。