BH3模拟物联合顺铂增强肌层浸润性膀胱癌化疗敏感性的研究

《Cancer Cell International》：BH3 mimetics sensitize bladder cancer cells to cisplatin treatment

摘要

背景

肌层浸润性膀胱癌通常采用根治性手术及围手术期以顺铂为基础的化疗方案进行治疗，但由于顺铂耐药及副作用的存在，这对患者生存构成了挑战。Bcl-2家族的抗凋亡蛋白参与肿瘤的进展和治疗耐药，而拮抗性BH3模拟物的开发正成为克服化疗耐药的新兴策略。

方法

我们通过分析细胞活力、细胞凋亡和自噬，研究了BH3模拟物ABT-737和obatoclax在HT1197和HT1376膀胱癌细胞及患者来源膀胱癌类球体中的效果，及其在顺铂增敏中的作用。通过免疫沉淀和免疫荧光检测HT1197和HT1376细胞系中Mcl-1与beclin-1的相互作用，并通过免疫组化评估膀胱癌组织中Bcl-xL和Mcl-1蛋白的表达。

结果

我们的结果显示，联合使用ABT-737和obatoclax处理后，细胞活力显著下降，细胞凋亡增加。我们还发现ABT-737和obatoclax分别对HT1197和HT1376膀胱癌细胞产生顺铂增敏作用。我们在HT1197和HT1376细胞来源的肿瘤球体及患者来源膀胱癌类球体中验证了这些发现。此外，顺铂与obatoclax联合治疗通过破坏HT1376细胞中Mcl-1与beclin-1的相互作用，增强了自噬流的阻断和细胞凋亡。最后，在我们免疫组化分析的肌层浸润性膀胱肿瘤系列中，超过半数的肿瘤表达了Bcl-xL或Mcl-1蛋白。

结论

我们的结果表明，ABT-737或obatoclax与顺铂的联合方案可能为高表达Bcl-xL或Mcl-1蛋白的肌层浸润性膀胱肿瘤提供替代治疗策略。