小胶质细胞Arhgap22通过调控突触吞噬在跨物种抑郁模型中发挥保守调控作用

《Journal of Neuroinflammation》：Cross-species single-nucleus transcriptomics identifies microglial Arhgap22 as a conserved modulator of synaptic phagocytosis and depression-related behaviors

　　由小胶质细胞调控的神经炎症与重度抑郁症（MDD）相关，但病理性小胶质细胞-神经元相互作用的分子驱动因素仍知之甚少。在此，我们对慢性社会挫败应激（CSDS）易感小鼠的前额叶皮层（PFC）进行了单核RNA测序（snRNA-seq），并鉴定出一个独特的小胶质细胞转录特征，该特征富集了吞噬和免疫激活通路。基因模块分析揭示了一种协调性失调，将小胶质细胞特异性程序与兴奋性神经元功能障碍联系起来。形态学和超微结构分析显示，易感小鼠内侧前额叶皮层中小胶质细胞的突触吞噬增强，并伴有突触改变。通过比较重度抑郁症患者、一种非人灵长类抑郁模型和一种抑郁小鼠模型的数据，我们鉴定出小胶质细胞中Arhgap22（Rho GTPase激活蛋白22）的下调是跨物种抑郁模型中一种保守的改变。在小胶质细胞中过表达Arhgap22可减弱CSDS相关的突触吞噬和突触损伤，同时部分改善抑郁相关行为表型。总体而言，这些发现提供了以小胶质细胞为中心、跨细胞类型和跨物种的见解，并将Arhgap22鉴定为一种保守的小胶质细胞调节因子，能够调节突触吞噬和抑郁相关行为表型。