产前母体冷应激诱导胎儿下丘脑小胶质细胞形态重塑及其性别特异性交互与吞噬行为变化

《Journal of Neuroinflammation》：Fetal microglia show region-specific and morphology-dependent sex differences in their responsiveness to prenatal maternal stress

　　

摘要

神经发育障碍（NDDs）的患病率急剧上升，越来越多的证据表明产前母体应激暴露与NDDs相关。在多种不同的母体应激因素中，免疫失调作为一种共同特征日益凸显，提示胎儿小胶质细胞可能感知宫内环境的变化并影响神经发育。基于此，我们利用产前母体冷应激小鼠模型，研究了妊娠期间母体应激对胎儿小胶质细胞形态、细胞相互作用及吞噬行为的影响。将孕鼠在胚胎第11.5天（E11.5）至E15.5期间暴露于冷应激环境，并对雄性胚胎和雌性胚胎的胎儿下丘脑组织进行评估。通过改进形态分析工具MicrogliaMorphology来评估胎儿小胶质细胞，我们展示了基线状态下胎儿下丘脑中小胶质细胞形态的区域差异，其中下丘脑核团如视前下丘脑核（PVN）中的杆状小胶质细胞数量少于整个下丘脑区域。有趣的是，产前母体冷应激在E15.5 PVN内诱导了小胶质细胞形态从阿米巴样向分支样的雄性特异性转变。雄性胚胎在E15.5 PVN中还表现出增强的Arg-血管加压素（AVP）神经元与小胶质细胞的相互作用以及小胶质细胞的吞噬作用，但这些变化仅存在于具有分支样形态的小胶质细胞中，在评估阿米巴样或杆状形态的小胶质细胞时未观察到。利用pHrodo生物颗粒和流式细胞术，我们进一步阐明产前母体冷应激促进了E15.5雄性胚胎下丘脑吞噬活动的增加，但在雌性胚胎中未观察到。综上所述，这些数据表明，产前母体冷应激改变了小胶质细胞的形态，并在雄性胚胎中驱动了形态依赖性的小胶质细胞相互作用和吞噬行为，且这些变化特异于下丘脑PVN——一个对社会行为至关重要的核团。我们的研究结果还提示，如PVN等特定的下丘脑核团可能对产前母体应激更为敏感，这有望为先前该模型报道的由小胶质细胞依赖性导致的性别特异性社会功能缺陷提供细胞学基础。

神经发育障碍（NDDs）的患病率急剧上升，越来越多的证据表明产前母体应激暴露与NDDs相关。在多种不同的母体应激因素中，免疫失调作为一种共同特征日益凸显，提示胎儿小胶质细胞可能感知宫内环境的变化并影响神经发育。基于此，我们利用产前母体冷应激小鼠模型，研究了妊娠期间母体应激对胎儿小胶质细胞形态、细胞相互作用及吞噬行为的影响。将孕鼠在胚胎第11.5天（E11.5）至E15.5期间暴露于冷应激环境，并对雄性胚胎和雌性胚胎的胎儿下丘脑组织进行评估。通过改进形态分析工具MicrogliaMorphology来评估胎儿小胶质细胞，我们展示了基线状态下胎儿下丘脑中小胶质细胞形态的区域差异，其中下丘脑核团如室旁核（PVN）中的杆状小胶质细胞数量少于整个下丘脑区域。有趣的是，产前母体冷应激在E15.5 PVN内诱导了小胶质细胞形态从阿米巴样向分支样的雄性特异性转变。雄性胚胎在E15.5 PVN中还表现出增强的Arg-血管加压素（AVP）神经元与小胶质细胞的相互作用以及小胶质细胞的吞噬作用，但这些变化仅存在于具有分支样形态的小胶质细胞中，在评估阿米巴样或杆状形态的小胶质细胞时未观察到。利用pHrodo生物颗粒和流式细胞术，我们进一步阐明产前母体冷应激促进了E15.5雄性胚胎下丘脑吞噬活动的增加，但在雌性胚胎中未观察到。综上所述，这些数据表明，产前母体冷应激改变了小胶质细胞的形态，并在雄性胚胎中驱动了形态依赖性的小胶质细胞相互作用和吞噬行为，且这些变化特异于下丘脑PVN——一个对社会行为至关重要的核团。我们的研究结果还提示，如PVN等特定的下丘脑核团可能对产前母体应激更为敏感，这有望为先前该模型报道的由小胶质细胞依赖性导致的性别特异性社会功能缺陷提供细胞学基础。