《Neural Plasticity》：Effects of Acupuncture on Cerebral Blood Flow in Episodic Migraine Patients Investigated by Arterial Spin Labeling MRI
编辑推荐：
摘要专业翻译
目的：采用动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术，研究人员旨在探究发作性偏头痛（episodic migraine）患者对日式针刺（J
摘要专业翻译
目的：采用动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术，研究人员旨在探究发作性偏头痛（episodic migraine）患者对日式针刺（Japanese-style acupuncture）的脑血流（cerebral blood flow, CBF）反应的时间动态特征，并与健康对照者进行比较。
方法：根据国际头痛疾病分类第三版（International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, ICHD-3）标准纳入发作性偏头痛患者，以无偏头痛病史的健康志愿者作为对照。由同一位持有执照的针灸师使用非磁性银针（直径0.2 mm）在四个临床相关的颅颈区穴位（ST8、ST6、GB21和GB12）实施日式针刺，持续10 min。在发作间期（interictal period），研究人员采用重复ASL MRI序列在基线、针刺刺激期间（早期和晚期阶段）、拔针后即刻、刺激后15 min及30 min评估CBF。
结果：最终分析纳入11例发作性偏头痛患者（男3例，女8例；平均年龄39.1±4.6岁）和11名健康志愿者（男4名，女7名；平均年龄32.3±9.2岁）。两组受试者在针刺刺激期间均表现为岛盖（operculum）、脑岛（insula）、扣带皮层（cingulate cortex）和丘脑（thalamus）区域脑灌注增加。健康对照者的灌注变化在刺激结束后逐渐恢复至基线水平。相比之下，发作性偏头痛患者的脑灌注反应更为持久，在拔针后仍持续存在，并扩展至额叶皮层区域。与健康对照者相比，偏头痛患者表现出更显著的脑灌注调节的时间持续性。
结论：在健康对照者和发作性偏头痛患者中，日式针刺期间及针刺后均观察到具有时间组织性的脑灌注变化。与健康对照者相比，发作性偏头痛患者在刺激后阶段仍表现出明显的脑灌注变化。这些探索性发现提示两组受试者之间的脑灌注时间动态特征存在差异。需要进一步开展对照研究以确定这些反应的特异性和生理学意义。
试验注册：UMIN临床试验注册中心（UMIN-CTR）：UMIN000005644
论文解读
一、研究背景与研究目的
偏头痛是一种常见的神经系统疾病，以反复发作的头痛为特征，常伴恶心、畏光和畏声等症状，是全球神经系统疾病负担的重要来源。尽管以靶向降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）药物为代表的药物治疗显著改善了偏头痛的管理，但仍有相当比例的患者症状控制不佳，或寻求有效的非药物疗法。针刺治疗头痛类疾病已有两千余年历史，并被日本慢性头痛临床实践指南（2021年版）推荐为偏头痛的治疗选择之一。临床试验和系统评价已证实针刺可减少偏头痛发作频率、减轻头痛相关残疾并改善患者生活质量。然而，针刺的中枢神经生理机制仍不完全清楚。
近年来的神经影像学研究显示，偏头痛与前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC）、脑岛、丘脑、内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）及额顶网络等广泛疼痛相关脑网络中的异常活动和连接性有关，这些异常在发作间期仍然存在，提示偏头痛的特征不仅是 episodic 头痛发作，更涉及神经血管调节的异常和脑网络组织的功能失调。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）和动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）MRI已成为研究偏头痛中枢机制和评估治疗干预生理反应的重要工具。
既往大多数针刺治疗偏头痛的神经影像学研究采用标准化中医方案，根据经络理论选取远端穴位，且多比较治疗前后的脑反应。相比之下，日式针刺强调基于触诊发现的个体化治疗，通常对与偏头痛症状相关的颅颈区域施加轻柔刺激。此外，关于针刺刺激期间和刺激后脑灌注如何随时间演变的研究甚少，尤其是日式针刺的相关研究更为缺乏。ASL MRI是一种无创成像技术，无需外源性对比剂即可评估脑灌注，且可在单次成像会话中重复采集，特别适合评估针刺期间及针刺后脑灌注的时间演变。既往ASL研究已表明偏头痛患者的脑灌注随偏头痛周期阶段和临床亚型而变化，但其时间特征及感觉干预期间的反应仍了解不足。
因此，本研究利用重复ASL MRI技术，探究发作性偏头痛患者对日式针刺的CBF反应的时间动态，并与健康对照者进行比较。研究人员假设发作性偏头痛患者比健康对照者表现出更显著且更持久的脑灌注反应，这反映了偏头痛相关的神经血管调节异常。
二、研究设计与关键技术方法
本研究为一项探索性先导研究。研究人员根据ICHD-3标准招募发作性偏头痛患者（包括有先兆和无先兆两种亚型），并招募无原发性头痛病史的健康志愿者作为对照。排除标准包括脑血管疾病、糖尿病、高血压、心血管疾病、头痛以外的慢性疼痛、吸烟、失眠、当前使用预防性偏头痛药物、MRI检查前24 h内使用曲普坦类药物以及慢性偏头痛。所有MRI检查均在发作间期进行。最终纳入11例发作性偏头痛患者（男3例，女8例；平均年龄39.1±4.6岁）和11名健康对照者（男4名，女7名；平均年龄32.3±9.2岁）。
针刺操作由同一位经验丰富的持照针灸师实施，采用日式针刺风格，穴位选择遵循日本常规临床实践，依据触诊发现而非仅基于经络理论的标准化方案。使用非磁性银针（0.2×50 mm；日本Aoki Shin-i公司），在四个双侧颅颈穴位（ST8颞肌、ST6咬肌、GB21斜方肌上部、GB12头夹肌）进行针刺，留针10 min，不进行手动捻转、电刺激或有意诱发得气感。所有针刺操作均在MRI扫描室内标准化环境条件下完成。
MRI采集使用3-Tesla扫描仪（MAGNETOM Verio，西门子医疗，德国）的脉冲ASL（pulsed ASL, PASL）序列（ep2d_pasl），采用QUIPSS II技术。TI1（即脉冲持续时间）为700 ms，TI2（即标记与图像采集之间的反转时间）约为1800 ms。每位受试者按固定时间顺序获取六次全脑ASL扫描：基线一次、针刺刺激期间两次、拔针后三次（即刻、15 min和30 min后），每次ASL扫描约4 min。受试者闭眼休息并保持清醒。
CBF图根据PASL标准动力学模型由标记和控制图像之差计算，纳入血脑分配系数（λ=0.9 mL/g）、标记效率（α=0.95）、组织平衡磁化强度（M0）、TI1（700 ms）、TI2（约1800 ms）和动脉血纵向弛豫时间（T1b=1664 ms）。所有ASL图像使用统计参数映射8（Statistical Parametric Mapping 8, SPM8）空间标准化至蒙特利尔神经科学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）标准空间，并以12 mm半高全宽高斯核平滑。随后在SPM8中进行比例缩放（proportional scaling），将全局平均脑灌注缩放至50 mL/100 g/min。因此，体素级缩放图用于评估相对区域灌注模式，而非绝对CBF或真实全局灌注变化的测量。
统计分析采用SPM8。研究人员使用双样本t检验比较偏头痛组与正常对照组之间的基线灌注差异，然后采用灵活因子设计评估时间主效应（基线、刺激、刺激后）及组别×时间交互作用。在交互作用分析中，重点检验偏头痛组与正常对照组之间（刺激?静息）和（刺激后?静息）对比的差异。全脑分析的高度阈值为未校正p<0.01，并结合最小簇大小100体素的簇阈值以降低假阳性风险。显著簇的坐标以Talairach空间报告，使用mni2tal脚本转换。
三、研究结果
3.1 受试者流程：最初纳入25名受试者，因图像质量不佳排除1例发作性偏头痛患者和2名健康对照者，最终分析纳入11例发作性偏头痛患者和11名健康对照者。
3.2 受试者特征：偏头痛组包括3名男性和8名女性，平均年龄39.1±4.6岁，其中3例有先兆偏头痛，8例无先兆偏头痛，无受试者正在使用预防性偏头痛药物，所有患者均使用急性期药物（10例使用曲普坦类药物，1例使用非甾体抗炎药）。健康对照组包括4名男性和7名女性，平均年龄32.3±9.2岁。
3.3 基线脑灌注：针刺刺激前，与健康对照者相比，发作性偏头痛患者在右侧枕叶和颞叶皮层表现出较高的脑灌注，在左侧颞顶皮层和扣带回表现出较低的脑灌注。
3.4 时间性脑灌注反应：针刺刺激期间，两组受试者均表现为岛盖、脑岛、扣带皮层和丘脑区域脑灌注增加，但灌注反应的幅度和时间特征存在组间差异。健康对照者的脑灌注在针刺期间增加，但在拔针后逐渐恢复至基线水平。相比之下，发作性偏头痛患者在刺激后表现出持续的脑灌注反应，拔针后即刻、15 min和30 min后仍可见灌注增加，且这些持续反应扩展至额叶皮层区域。此外，缩放灌注图显示发作性偏头痛患者在针刺期间及针刺后枕叶相对灌注较低，而健康对照者未观察到类似变化。组别×条件交互作用分析显示，偏头痛患者（偏头痛>对照）在刺激早期阶段右侧扣带回（BA31）、右侧中央后回（BA3）和左侧额内侧回（BA6）的灌注变化显著大于对照者；在刺激晚期阶段、拔针后即刻、15 min和30 min后，组间差异主要涉及额内侧回（BA6）、扣带回（BA24）、缘上回（BA40）、楔前叶（BA7）、中央后回（BA3）和顶下小叶（BA40）等区域。
四、讨论总结与研究结论
本研究发现健康对照者和发作性偏头痛患者在日式针刺期间及针刺后均表现出具有时间组织性的脑灌注模式。尽管两组在针刺刺激期间均表现为疼痛相关皮层区域灌注增加，但时间特征存在显著差异：健康对照者的灌注变化主要局限于刺激期间，拔针后逐渐恢复基线；而发作性偏头痛患者的灌注反应持续至刺激后阶段，并额外募集额叶皮层区域。
本研究的重要优势在于重复采集ASL MRI，可在针刺刺激前、刺激期间和刺激后观察脑灌注的时间演变过程，而非仅比较治疗前后的静态扫描。据研究人员所知，既往很少有研究利用系列ASL测量来表征发作性偏头痛患者针刺期间的动态灌注反应。
日式针刺的特点在于强调基于触诊的个体化治疗，使用较细的银针（0.2 mm）和轻柔刺激，不进行手动操作或有意诱发强烈得气感。尽管如此，研究仍观察到可测量的脑灌注反应，提示即使在没有强烈外周刺激的情况下也可发生脑灌注变化。不同针刺流派可能通过不同的传入输入模式作用于中枢神经系统。
既往ASL研究提示偏头痛患者可能存在独立于实验刺激的枕叶灌注异常，因此本研究中观察到的相对枕叶灌注降低可能部分反映了偏头痛相关的既有灌注特征，而非针刺的专属效应。此外，本研究中观察到的灌注反应从初级躯体感觉区域向额叶内侧和扣带皮层的渐进性转移，与既往fMRI研究显示的针刺影响疼痛处理、认知控制和默认模式网络（default mode network, DMN）等大规模脑网络的发现一致。实验研究表明电针可抑制三叉神经血管系统内CGRP表达并减轻三叉神经敏化，临床研究也报告针刺可能影响偏头痛患者的自主神经调节，但本研究未直接测量CGRP浓度或自主神经功能，无法确定这些机制是否参与了观察到的灌注模式。
研究人员明确指出，本研究的短期脑灌注变化不应被解释为神经或功能可塑性的证据，因为ASL MRI测量的是脑灌注而非突触或结构可塑性。研究存在多项局限性：样本量较小且未进行正式的样本量计算；未设置假针刺或静息对照条件，无法将观察到的变化专门归因于针刺；六次ASL扫描以固定时间顺序在单次会话中采集，扫描顺序与扫描仪内经过时间完全混淆，时间相关的生理变化、扫描仪漂移、疲劳或警觉性变化可能对结果有贡献；研究仅在发作间期进行，结果不能推广至发作期或慢性偏头痛；未直接评估临床结局、自主神经功能、神经肽浓度或功能连接；体素级分析采用未校正的统计阈值（p<0.01）结合100体素最小簇大小，未进行多重比较校正，增加了假阳性风险；使用单延迟PASL，动脉通过时间（arterial transit time, ATT）未独立测量，可能影响ASL信号解释；比例缩放去除了绝对全局CBF信息，区域相对变化可能反映灌注的再分布而非绝对变化；头部运动可能影响系列采集的空间对齐；呼气末CO2、呼吸、心率、血压等生理变量及咖啡因摄入未进行标准化监测和量化。
研究结论：本研究在发作性偏头痛患者和健康对照者中识别出日式针刺期间及针刺后具有时间组织性的脑灌注模式。与健康对照者相比，发作性偏头痛患者在刺激后阶段仍表现出明显的灌注模式，提示两组之间的脑灌注时间动态特征存在差异。重复ASL MRI能够在单次实验会话中可视化多个时间点的脑灌注变化。然而，由于未设置假针刺或静息对照条件且系列扫描以固定时间顺序采集，观察到的变化不能专门归因于针刺，也不能解释为持续的针刺诱导神经调节的证据。这些发现应被视为探索性和假设生成性的，需要纳入适当对照条件、更大样本量和严格神经影像学方法的进一步研究来阐明这些时间性脑灌注模式在发作性偏头痛中的生理学意义。
