精神分裂症中FKBP5甲基化模式：大脑与认知关联

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Brain and cognitive correlates of FKBP5: methylation patterns in schizophrenia

- FKBP5甲基化图谱在精神分裂症和健康对照组之间存在差异。
- 甲基化潜变量组分与右侧颞上回楔形部变薄相关。
- 右侧颞上回楔形部皮层厚度与智商分数呈正相关。
- FKBP5甲基化通过病例-对照组状态以皮层厚度为中介间接影响智商。

**引言**

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其特征为感知、情感、认知和社会功能方面的改变（美国精神医学学会，2000年）。其病理生理机制仍然不明，导致目前缺乏可靠的生物学预测指标用于早期识别和治疗（Carvalho等人，2020年；Yamada等人，2020年）。

精神分裂症具有神经发育基础，风险基因往往在胎儿脑发育期间表达，这是皮层成熟的关键窗口（Birnbaum和Weinberger，2017年）。这些早期改变可能破坏大脑成熟，导致持续的结构和功能脑改变（Karlsgodt等人，2010年；van Erp等人，2018年）。皮层厚度是指白质表面和软脑膜表面之间的距离（Mills和Tamnes，2014年），是皮层成熟的可遗传标志（h2 = 0.81）（Panizzon等人，2009年），并且已被一致证明在精神分裂症中减少，尤其是在前额叶和颞叶区域，这些区域参与执行功能和认知功能（Flores等人，2016年；Karlsgodt等人，2010年；van Erp等人，2018年）。此外，这些皮层厚度改变与临床特征相关，如症状严重度和认知缺陷（Walton等人，2017年，Walton等人，2018年）。精神分裂症病因有相当程度的遗传成分（Owen和Sawa，2016年），估计遗传率约为80%（Sullivan等人，2003年），并具有涉及众多风险位点的多基因架构（Trubetskoy等人，2022年）。遗传影响汇聚于与神经发育、突触功能和免疫调节相关的路径（Owen和Sawa，2016年），特别强调突触可塑性，这是一种塑造大脑环路并调节神经对外部刺激反应的关键机制，从而影响认知过程（Marzola等人，2023年；Owen和Sawa，2016年）。相应地，精神分裂症遗传数据指向神经发育紊乱，其中突触可塑性改变可能对皮层变薄、认知和行为产生级联效应（Howes和Onwordi，2023年）。然而，精神分裂症风险不仅受遗传背景影响，还受其与环境因素的复杂交互作用影响，尤其是在早期发育期间（Owen和Sawa，2016年；Trubetskoy等人，2022年）。在此背景下，应激反应机制作为环境逆境对大脑发育和疾病风险影响的中介而备受关注（Heim和Binder，2012年）。

环境与基因组对话的关键机制之一是DNA甲基化，即将甲基基团添加到胞嘧啶残基上，主要在胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤位点。因此，DNA甲基化代表了一种稳定但受环境响应表观遗传标记（Moore等人，2013年；Szyf，2009年）。DNA甲基化通常发生在短CpG密集序列上，这些序列通常位于基因调控区域（Bird，2002年；Li和Zhang，2014年）。调控这些动态对于转录控制、基因沉默以及适当的神经发育和大脑功能至关重要（Illingworth和Bird，2009年；Tognini等人，2015年）。值得注意的是，尽管跨组织不一致性仍然是一个有据可查的挑战（Edgar等人，2017年；Hannon等人，2015年；Nishitani等人，2023年），但血液和唾液中特定的外周甲基化模式已被证明部分对应于在大脑中观察到的模式（Auta等人，2013年；Braun等人，2019年；Davies等人，2012年；Smith等人，2015年），支持其作为一组相关位点的非侵入性生物标志物的潜在价值（Hannon等人，2015年；V. Mendon?a等人，2024年）。

DNA甲基化模式在健康个体的一生中呈现动态变化（Jones等人，2015年），这一过程延伸至精神分裂症相关基因（Akbarian，2014年）。然而，在精神障碍中，这种发育轨迹变得失调，候选基因表现出与年龄相关的显著加剧的偏移（Gassen等人，2017年；Matosin等人，2023年）。与调控失调与多种精神障碍相关一致（??po?lu等人，2016年；Ikegame等人，2013年），精神分裂症患者和健康受试者之间在死后脑样本和外周组织样本中均报告了差异，提示其作为疾病生物标志物的潜力（Braun等人，2019年；Jaffe等人，2016年；Kiltschewskij等人，2025年；Magwai等人，2021年；Zou等人，2020年）。值得注意的是，在寻找此类生物标志物时，必须考虑遗传变异的作用，遗传变异已被报道会影响DNA甲基化（de Oliveira等人，2024年；Villica?a和Bell，2021年）。例如，多项研究报告了基因型和甲基化图谱在认知和大脑功能相关表型中的共同贡献（Ursini等人，2011年，Ursini等人，2016年）。

FK-506结合蛋白5基因是基因与表观遗传因素在精神障碍中复杂互作的典范。FKBP5编码一种协同伴侣蛋白，通过调节其与Hsp90复合物的相互作用来调节糖皮质激素受体敏感性，从而通过下丘脑-垂体-肾上腺轴影响应激反应（Montel Hayes等人，2025年）。FKBP5并不是对应于单一疾病，而是作为一个跨诊断的应激反应调节因子，通过多种证据线涉及多种神经精神疾病（Matosin等人，2018年；Zannas等人，2016年）。具体而言，这包括与精神病相关的遗传多态性（Stramecki等人，2021年）；基因与环境交互作用塑造PTSD风险（Hawn等人，2019年）；以及与抑郁相关的表观遗传改变（Mendon?a等人，2021年；Smith等人，2015年）。

一方面，FKBP5的遗传多态性变异，特别是rs1360780单核苷酸多态性，影响FKBP5表达，并与应激相关精神障碍的易感性增加相关，包括精神病（Ajnakina等人，2014年；Daskalakis和Binder，2015年；Klengel和Binder，2013年；Misiak等人，2018年；Stramecki等人，2021年）。这些变异还与大脑结构和功能改变（Fani等人，2014年；Holz等人，2015年；Young等人，2015年）以及差异性抗精神病药反应（Mitjans等人，2015年）相关。另一方面，FKBP5甲基化改变在精神病个体中已被一致报道，包括首发和急性复发患者（Hertzberg等人，2021年；Misiak等人，2020年）。值得注意的是，FKBP5甲基化模式与临床表型相关，高甲基化与较好的认知功能相关，低甲基化与较轻的症状相关（Misiak等人，2018年）。这些甲基化动态还受多种因素调节，包括一生中与年龄相关的改变（Blair等人，2013年；Edmond等人，2025年；Gassen等人，2017年），环境暴露如不良童年经历（Misiak等人，2020年）或心理治疗（Roberts等人，2015年；Yehuda等人，2013年）。总体而言，这些证据表明，受遗传和环境塑造的FKBP5甲基化可能诱导应激反应和脑功能的持久改变（Han等人，2017年；Hertzberg等人，2021年；Tyrka等人，2015年），增加精神脆弱性并影响治疗效果（Roberts等人，2019年；Willmer等人，2022年）。此外，FKBP5近端区域内的DNA甲基化，特别是在启动子和转录起始位点两侧的CpG岛，在转录控制中起直接作用。已验证的位点位于关键转录因子结合位点旁边，并与FKBP5表达呈负相关，其中局部去甲基化促进转录因子可及性并导致转录上调（Wang等人，2023年；Wang和Xia，2026年）。此外，该特定启动子区域内甲基化减少与FKBP5 mRNA水平升高和疾病背景下糖皮质激素受体敏感性改变直接相关（Chifu等人，2026年；Wada等人，2021年）。因此，FKBP5甲基化作为精神分裂症风险分层和治疗反应的有希望生物标志物而出现，同时其受环境暴露的动态调节进一步强调了其作为可修饰治疗靶标的潜力。

然而，尽管FKBP5上的甲基化差异已在精神病中得到检验，其对大脑的影响也在其他精神疾病中得到研究，但这些方面在精神分裂症中仍未探索。因此，我们设计了一项研究来评估FKBP5甲基化在精神分裂症脑和认知表型中的作用。为此，我们首先识别了病例和对照组之间甲基化和皮层厚度模式的差异。接下来，我们研究了：i）甲基化差异对脑结构变异的影响，评估这些关联是否受基因型调节；ii）甲基化差异与认知表现之间的关系，评估遗传背景的潜在调节作用；iii）脑结构改变是否介导甲基化差异与认知表现之间的关联，同时也考虑基因型的潜在调节作用。

**样本**

样本由70名成年个体的病例-对照数据集组成：35名健康对照组（男性22名，女性13名）和35名诊断为精神分裂症的患者（男性22名，女性13名）。精神分裂症患者由巴塞罗那省四家医院的专科医生转诊；健康对照组通过同一地理区域的社区公告招募。所有评估均由同一受过训练的评估人员完成。

**样本描述**

样本特征见表1。由于两组匹配，患者和对照组之间在性别、年龄和病前智商方面未观察到统计学差异。患者和对照组之间未观察到颅内容积差异。提供阳性及阴性症状量表和总体功能评定量表以供样本描述之用。

**甲基化差异**

解释CpG单位最有效线性组合

**讨论**

鉴于FKBP5在应激反应和脑功能中的作用，以及这些机制在精神分裂症病因学中的重要性，我们研究了患者和健康对照组中的遗传和表观遗传变异，并将这些数据与结构和认知测量整合。我们的结果突出了FKBP5甲基化与皮层厚度的关联，而皮层厚度与认知表现相关，强调了其在精神分裂症生物标志物研究中的潜在相关性。

为实现本研究的主要目的，我们首先进行了测试

**结论**

本研究提供了将FKBP5甲基化与精神分裂症皮层结构和认知表现联系起来的初步证据。具体而言，区分患者和对照组的FKBP5甲基化图谱与右侧颞上回楔形部皮层厚度相关，这是一个对语言和执行功能至关重要的区域，并且这一关联与智商分数相关。虽然中介分析表明，这些关系在很大程度上是由共享的诊断差异驱动的，而非简单的线性关系。

**作者贡献声明**

Mariona Latorre-Guardia：撰写-审稿与编辑，撰写-初稿，可视化，方法学，调查，正式分析，数据管理，构思。Carmen Almodóvar-Payá：撰写-审稿与编辑，撰写-初稿，监督，方法学，调查，正式分析，数据管理，构思。Irene París-Gómez：撰写-审稿与编辑，方法学，调查，正式分析，数据管理。Maria Guardiola-Ripoll：撰写-审稿与编辑，方法学，调查，正式分析，数据管理。

**伦理声明**

已获所有参与者或其法定代表人的书面知情同意，同意参与本研究并发布论文。已遵守参与者的隐私权。

本研究包含器官或组织捐赠者。

本研究包含人类生物材料，已获捐赠者或其近亲或法定代表人的同意，用于本研究和论文发布。本研究使用的样本并非来源于执行安乐死的个体。

**未引用参考文献**

Bi等人，2017年；Border等人，2019年；Chan等人，2020年；ENIGMA成像方案，日期不详；Farrell等人，2015年；Gandal等人，2018年；Hannon等人，2016年；Horvath和Raj，2018年；Jiang等人，2017年；Kahn等人，2015年；Liu等人，2025年；Mihaljevic等人，2017年；Pidsley等人，2014年；Schmitt等人，2014年；Sinclair等人，2013年；Voineskos等人，2013年；Wang等人，2021年。

**利益冲突声明**

所有作者均报告不存在生物医学财务利益或潜在利益冲突。

**致谢**

本研究获得以下资金支持：i）Alicia Koplowitz基金会；ii）加泰罗尼亚和巴利阿里医学与健康科学学会；iii）NARSAD独立研究者资助（项目24618）；iv）TV3 La Marató基金会（202213-30）。本研究还得到以下支持：i）加泰罗尼亚和巴利阿里医学与健康科学学会授予CA-P的合同；ii）国家研究局授予IP-G的合同（PREP2022-001065）；iii）Sara合同……

Mariona Latorre-Guardia | Carmen Almodóvar-Payá | Irene París-Gómez | Maria Guardiola-Ripoll | Erick Canales-Rodríguez | Paola Fuentes-Claramonte | María ángeles García-León | Beatriz García-Ruiz | Alejandro Sotero-Moreno | Amalia Guerrero-Pedraza | Llanos Torres | Josep Salavert | Salvador Sarró | R. Penadés | B. Arias | E. Pomarol-Clotet | M. Fatjó-Vilas