基于原发肿瘤转录组特征的前列腺癌转移风险评分Met-Score的开发与多队列验证

《Journal of Translational Medicine》：A conserved metastatic competence signature from primary prostate tumors

摘要

背景

转移进展是前列腺癌（PCa）死亡的主要原因；然而，现有的临床病理学工具无法可靠地识别哪些表面局限性的肿瘤日后会发生转移。为弥补这一差距，我们开发了Met-Score，一种来源于原发肿瘤基因表达的生物学可解释性转录组特征，用于量化转移能力。

方法

利用六个独立原发肿瘤队列（n?=?1,000例患者；306例转移事件）的随机效应荟萃分析，我们识别了一个由27个上调基因和18个下调基因组成的45基因转移进展程序。为进行临床验证，我们使用这些基因训练并锁定了一个L2正则化逻辑回归模型，以生成转移进展的Met-Score概率。

结果

在开发队列中，Met-Score在各研究间表现出一致的基因水平方向性效应（荟萃分析合并AUC?=?0.81）。在单一锁定部署、无按队列重新拟合的条件下，竞争风险时间依赖AUC在JHU（n?=?239；93例转移事件）中5年为0.75，10年为0.71；在Durham VA（n?=?555；40例转移事件）中两个时间点均为0.79。在两个验证队列中，校正病理Gleason分级后，Met-Score仍与无转移生存期相关。Gleason 7疾病中的探索性分析表明，Met-Score在Grade Group之外具有额外的风险区分能力，需进行前瞻性验证。在横断面诊断性活检RNA-seq队列中，Met-Score可区分新发转移性激素敏感性疾病与局限性疾病（AUC 0.93–0.98），支持在活检组织中检测Met-Score程序的生物学可行性。对局限性、转移性激素敏感性和转移性去势抵抗性疾病肿瘤活检的单细胞RNA-seq分析显示，转移性疾病中肿瘤细胞的Met-Score显著更高，富集集中于增殖性肿瘤程序，并伴有组成基因中明显的细胞类型限制性表达模式。在骨转移微环境中，与远端骨髓相比，Met-Score在肿瘤组织中显示出细胞类型特异性富集，尤其在淋巴样群体中更为突出。最后，在转移性骨患者来源的异种移植模型中，batiraxcept治疗后方向性Met-Score降低，且在独立的遗传和药理学扰动数据集中显示出一致的变化趋势，支持该潜在转录程序对扰动具有响应性。

结论

Met-Score是一种可重复的转录组特征，捕获了原发肿瘤特征中可检测到的保守转移能力程序，反映了肿瘤和微环境的转录状态，并对治疗干预和遗传扰动具有响应性，支持其在改善风险分层中的前瞻性评估，包括在Gleason 7疾病中的应用。