《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Medication Use During Breastfeeding—An Understudied Population: A Five-Year Experience in the Pharmacovigilance Center of Lyon
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哺乳期用药常见，但关于药物向母乳转移和婴儿暴露的数据仍然有限。本研究描述里昂药物警戒中心（pharmacovigilance center）在五年内处理的关于药物与母乳喂养兼容性的真实世界请求。研究人员开展了一项描述性观察性研究，纳入2019年1月至2023年
哺乳期用药常见，但关于药物向母乳转移和婴儿暴露的数据仍然有限。本研究描述里昂药物警戒中心（pharmacovigilance center）在五年内处理的关于药物与母乳喂养兼容性的真实世界请求。研究人员开展了一项描述性观察性研究，纳入2019年1月至2023年12月记录的所有请求。研究人员分析了婴儿特征、涉及药物以及所提供建议。共纳入2,473项请求，相当于每年约500项。多数请求来自患者（44%）、联合卫生专业人员（allied health professionals，29%）或专科医师（specialists，25%），其中三分之二发生在产后。总体而言，研究人员的建议在87%的病例中支持母乳喂养，或为无条件支持，或在特定条件下支持，例如临床监测、治疗调整或用药时机策略。仅13%的病例导致不利建议，即中断治疗或停止母乳喂养，原因是正式禁忌证、治疗获益不足或安全性数据有限。在35%的病例中观察到多药治疗（polytherapy），并与更严格建议相关。用于慢性疾病的药物占36%，例如抗高血压药（antihypertensives）、抗癫痫药（antiepileptics）或精神药物（psychotropic agents）。急性疾病治疗包括抗感染药（anti-infectives）、镇痛药（analgesics）、造影剂（contrast agents）或麻醉药（anesthetics）。报告的婴儿不良反应罕见且非严重。在多数病例中，提供了支持母亲治疗期间母乳喂养的建议，无论是否附带条件。然而，不确定性仍然存在，尤其是在复杂或记录不足的情况下。本研究强调需要可靠、可及的信息，将母乳喂养女性纳入临床研究，并加强监管和上市后评价（postmarketing evaluation）策略，以确保婴儿安全健康。
研究背景：母乳喂养（breastfeeding）是为婴儿和母亲提供显著健康收益的生理过程。对婴儿，与降低急性中耳炎、非特异性胃肠炎、严重下呼吸道感染、特应性皮炎、哮喘（幼儿）、肥胖、1型和2型糖尿病、儿童白血病、婴儿猝死综合征（sudden infant death syndrome, SIDS）和坏死性小肠结肠炎风险相关。对母亲，有助于降低某些癌症和代谢疾病风险。国际指南推荐生命最初6个月纯母乳喂养，随后引入适当辅食并持续母乳喂养至2岁或以后。然而，哺乳期仍是临床研究中研究不足领域，尤其药物安全。尽管近期指南鼓励将孕妇和哺乳期女性纳入临床试验，这些人群仍常被排除；药物向母乳转移及对母乳喂养婴儿潜在影响的证据稀缺或基于低质量证据。哺乳期用药常见。约六分之一孕妇接受慢性药物治疗，法国母乳喂养启动率77%，接受慢性药物治疗并哺乳的女性数量可能很大；另有新诊断疾病需在哺乳期开始治疗。临床实践中，医护人员常面临不确定性，导致建议不一致、不必要停药或过早停止母乳喂养。多数药物经母乳暴露低，适当预防下兼容。药物警戒中心（pharmacovigilance center, PVC）在个体化评估药物安全性和哺乳兼容性中关键。里昂PVC是欧洲畸形学信息服务网络（European Network of Teratology Information Services, ENTIS）成员，定期接受咨询，由资深医师通过邮件或电话回答，使用Hale's Book、Sainte-Justine University Hospital Editions、LactMed、PubMed、产品信息等，必要时多学科讨论达成共识。本研究旨在描述里昂PVC五年内关于药物与母乳喂养兼容性请求的活动，分析请求特征、涉及药物和建议，包括监测或治疗调整需求。
方法：研究人员开展描述性、观察性、单中心研究，基于里昂PVC局部药物警戒数据库，纳入2019年1月1日至2023年12月31日所有母乳喂养相关请求。排除与母乳喂养无关、数据不足、重复、超出PVC专业范围、婴儿用药及一般问题。记录母亲特征、婴儿特征（年龄/出生日期、早产<37周、出生体重、疾病）、母乳喂养状况（纯母乳或混合、每日喂养次数）。关注变量包括询问类型、请求时机（孕期、分娩时出生至产后3天、哺乳期）、婴儿信息、PVC建议（有利或不利及具体建议）、涉及药物、药物分类和治疗方案（慢性或非慢性）。建议分三类：有利；特定条件下允许（临床监测、治疗调整如最低有效剂量、延迟用药或替代、儿童治疗药物监测、其他辅助检测、混合喂养）；不推荐用药（正式禁忌、无治疗获益、缺乏数据/不利安全、非法药物、多药、母乳不再获益、儿科情况、社会背景、捐乳、婴儿不良反应、母亲状况）。药物分59类。统计采用频率和百分比、均值（标准差）或中位数（四分位距）。样本队列来源为里昂PVC局部药物警戒数据库。
结果：
Study population and overall activity：五年研究期间从数据库提取请求，排除232项后保留2,473项，平均每年495项（标准差SD 60）。Type of inquiry：患者44%，联合卫生专业人员（包括助产士和辅助医务人员）29%，专科医师（如儿科、新生儿科、精神科）25%。Timing of requests：66%产后，16%孕期，17%分娩时，1%捐乳。产后呼叫婴儿中位年龄3个月（四分位距IQR 0.8–8；n=1,496）。36%涉及慢性治疗（n=2,469）。孕期请求95%为慢性治疗，分娩时59%，哺乳期16%。Recommendation：2,473项中，847项（34%）立即支持母乳喂养，1,310项（53%）在特定条件下指导以支持，316项（13%）建议用药期间不母乳喂养。条件建议包括临床监测847项，治疗调整（减量、调整用药与哺乳时间、替代治疗）649项，转为混合喂养21项，婴儿生物学检测80项，婴儿血浆和/或母乳药物浓度测定165项。不推荐原因：正式禁忌28%（如阿片衍生物、细胞毒药物），无治疗获益25%（如精油、膳食补充剂、非处方感冒药），缺乏数据和/或不安全25%；其他包括非法药物5%、多药5%、母乳不再获益4%、儿科情况3%、社会背景2%、捐乳1%、婴儿不良反应1%、母亲状况1%。Number of medications：65%单一药物，35%多药（2种18%，3种9%，>3种8%）。单药多有利，多药更多有条件有利；不利从单药12%增至>3种19%。Preterm infants：340项请求，101项（30%）有利，92项（27%）不利。Therapeutic classes：免疫抑制剂或疫苗无不利建议。不利建议多见于非法物质（72%，18/25）、膳食补充剂和植物治疗剂（66%，39/59）、阿片类镇痛药（58%，115/199）。非法物质有利/条件建议主要与药物辅助袭击或长期停用暴露相关。阿片类有利主要限于偶尔或短期使用，尤其曲马多。膳食补充剂和植物治疗剂高不利主要因治疗获益不足。抗肿瘤药更多条件有利（44%）而非不利（36%），有利通常涉及停止治疗或暂时中断母乳喂养。催眠药31%不利，64%条件有利，主要避免夜间哺乳；有利通常涉及褪黑素或偶尔使用。Adverse events：超过100例随访病例（队列4%），7例婴儿不良药物反应（adverse drug reaction, ADR）记录于法国国家药物警戒数据库，占病例7%。中位年龄2个月（IQR 0.63–4）。均非严重。3例与母体接种COMIRNATY (Pfizer-BioNTech) COVID-19疫苗相关，分别为失眠、发热伴腹泻、反流；无正式因果关系。1例15天婴儿在母亲氧氟沙星治疗肾盂肾炎后腹痛，换阿莫西林克拉维酸后结局未知。1例5天婴儿在母亲摄入0.25 mg阿普唑仑后嗜睡，快速缓解。1例母亲产后1个月开始去氧孕烯8天后泌乳减少，停药未缓解。1例3个月婴儿经母乳暴露度洛西汀后中度轴性肌张力减退，出生以来母乳喂养且警觉差；停止母乳喂养后改善。
讨论总结：本回顾性描述研究在里昂PVC开展五年，显示药物与母乳喂养兼容性评估需求多样。2,473项请求约每年500项，证实尽管母乳喂养有益，仍因缺乏药物安全稳健数据成为临床挑战。44%请求直接来自母亲，反映患者自主寻求可靠信息；54%来自联合卫生专业人员和专科医师，表明复杂情况仍需专业指导。仅16%请求在孕期，其中95%为慢性治疗，提示产前咨询和治疗优化机会；17%分娩时，常需紧急回答；66%产后，反映急性情况或新治疗，或恢复孕期停药慢性治疗，体现反应性咨询。多药35%，17%三种以上，增加评估复杂性，可能被低估。多药使建议从完全有利转向有条件有利，不利从≤3种12%增至>3种19%，但主要促使更谨慎个体化风险评估而非禁忌。慢性病常用抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、抗高血压药；急性病常用抗生素或造影剂。联合有利和条件有利，87%病例药物兼容母乳喂养；但53%需具体预防措施。13%不利，部分因无治疗获益而非内在毒性。数据充分药物多有利；疫苗、造影剂等安全；单克隆抗体、局部制剂、麻醉药因药代动力学提示婴儿暴露低。数据较少或转移非可忽略时，若母体获益明确且婴儿风险有限可继续，需密切监测。高风险药多禁忌，如阿片类因新生儿镇静和呼吸抑制，建议暂时中断并考虑消除半衰期确定洗脱期；细胞毒或口服化疗等不利。缺乏母乳转移数据或潜在显著排泄时可测母乳药物浓度，但挑战大；婴儿血浆药物浓度可提供暴露、消除和蓄积信息，但需采血，通常限于个体差异大或高风险情况。早产儿不应视为母乳喂养绝对禁忌，但不利建议组比例较高，可能反映更谨慎。局限性包括缺失数据、无系统长期随访、不良事件可能低估、建议变异与知识演变有关。与文献一致，多数药物兼容，益处通常大于风险；本研究补充法国真实世界数据。意义：改善医护人员知识，提高对LactMed、Hale's book等工具认识，减少不必要停药或停止母乳喂养；标准化国家方案可减少差异但需个体化；未来需前瞻性研究、将哺乳期女性纳入临床试验、量化药物转移和婴儿药代动力学。
结论翻译：总之，本研究据研究人员所知是法国首个在真实世界背景下描述哺乳期用药的研究。本研究结果表明，在里昂PVC专家评估的绝大多数个体请求中，母乳喂养被认为与母亲治疗兼容。必要时建议量身定制预防措施，以优化母亲和母乳喂养婴儿的安全。然而，仍需进一步研究以加强该领域知识并优化临床决策。
