抑制酸性神经酰胺酶通过促进神经酰胺积累诱导IDH1突变少突胶质细胞瘤凋亡——揭示代谢脆弱性作为治疗靶点

《Cell Death & Disease》：Ceramide stress defines a targetable metabolic vulnerability in IDH1-mutant oligodendroglioma

少突胶质细胞瘤由异柠檬酸脱氢酶1或2（IDH1/IDH2）突变及1p/19q共缺失在遗传学上定义。这些肿瘤表现出由致癌代谢物D-2-羟基戊二酸驱动的独特的代谢状态，该状态使鞘氨醇-1-磷酸与神经酰胺的平衡向神经酰胺积累方向偏移。利用这一内在代谢状态，我们研究了通过抑制酸性神经酰胺酶——一种将神经酰胺降解为鞘氨醇的关键酶——进一步提升神经酰胺水平，是否可促进凋亡性细胞死亡。患者数据分析显示，酸性神经酰胺酶在低级别和高级别胶质瘤中的表达水平均高于正常组织。使用小分子酸性神经酰胺酶抑制剂SABRAC处理后，IDH1突变的少突胶质细胞瘤细胞系的活力显著降低，并诱导了多种神经酰胺物种的快速、显著积累及鞘脂的协同重塑。使用荧光神经酰胺类似物进行亚细胞成像显示，SABRAC处理后神经酰胺在溶酶体和线粒体中的定位增加。这与细胞色素c重分布、效应性半胱天冬酶激活及凋亡性细胞死亡相关，符合内源性线粒体通路的参与。转录组学和生化分析进一步证实了内质网应激及未折叠蛋白反应信号通路的激活，包括PERK和IRE1α相关程序，表明持续的神经酰胺升高引发了多细胞器应激反应的协同应答。这些机制性效应转化为少突胶质细胞瘤异种移植小鼠生存期的延长。总之，这些发现表明IDH1突变的少突胶质细胞瘤对神经酰胺应激具有更高的敏感性，并将神经酰胺积累确定为可治疗干预的代谢弱点。