胞葬作用诱导的多核巨细胞通过TREM2/TYROBP信号轴重塑新辅助化疗后结直肠癌微环境

《Cell Death & Disease》：Apoptotic cell overload drives multinucleated giant cell formation after neoadjuvant chemotherapy in colorectal cancer: molecular mechanisms and tumor-suppressive effects

摘要

结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤。新辅助化疗（NAC）可降低肿瘤分期并提高R0切除率。在新辅助化疗后病理消退良好的结直肠癌标本中，我们观察到CD68⁺多核巨细胞（MGCs）优先定位于富含凋亡细胞的区域，而在非新辅助化疗标本中则罕见。然而，驱动MGC形成的机制及其功能意义尚不清楚。我们建立了一个体外凋亡细胞-巨噬细胞共培养体系，以评估凋亡细胞负荷和胞葬作用如何调控巨噬细胞融合。采用分子和药理学方法研究了TREM2/TYROBP信号轴。通过RNA测序、通路富集、溶酶体及代谢相关转录分析以及分泌谱分析，对胞葬作用诱导的MGCs进行了表征。进一步在体外和荷瘤小鼠模型中评估了MGCs对结癌细胞和肿瘤微环境的影响。过高的凋亡细胞负荷显著促进巨噬细胞融合并上调融合相关分子DCSTAMP/Dcstamp和CDH1/Cdh1。凋亡细胞过载使巨噬细胞从稳态/胞葬状态向易融合的MGC表型转变。敲低或缺失TYROBP/Tyrobp可抑制巨噬细胞融合。在机制上，凋亡细胞过载激活了TREM2/TYROBP-MAPK/c-FOS-DCSTAMP轴，从而增强DCSTAMP转录并促进巨噬细胞融合。胞葬作用诱导的MGCs表现出溶酶体相关转录程序下调以及分泌谱的改变，包括TNF-α表达增加。在功能上，MGCs在体外抑制了结直肠癌细胞的生长。在荷瘤小鼠中，MGCs减少了CD206?巨噬细胞和调节性T细胞的数量，同时增加了CD8⁺T细胞的浸润，从而有助于抑制肿瘤生长。综上所述，这些发现表明胞葬作用诱导的MGCs是一种具有改变后的溶酶体和分泌程序、抗肿瘤活性以及重塑肿瘤微环境潜力的独特巨噬细胞状态。