BMF缺失促进ALK/ROS1阳性肺癌耐药性持续细胞形成及靶向MCL-1和FOXO1的治疗策略

《Cell Death & Disease》：BMF deficiency promotes drug-tolerant persister cell formation in ALK/ROS1-positive lung cancer

摘要

携带间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合癌基因的非小细胞肺癌（NSCLC）患者对ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）治疗表现出显著的敏感性。然而，耐药性的产生仍然是长期ALK-TKI治疗面临的主要挑战。本研究旨在阐明促进ALK阳性肺癌中药物耐受性持续细胞（DTPs）形成的因素，并探索针对这些细胞的治疗策略。为此，我们利用患者来源的ALK阳性NSCLC细胞进行了全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选。该筛选发现凋亡相关因子BMF是DTP形成的关键调控因子。在ALK-TKI处理或ERK和PI3K双通路抑制后24小时内，BMF表达上调。BMF敲除细胞在ALK-TKI处理后凋亡受损，DTP群体增加。这表明BMF在ALK-TKI诱导的凋亡过程中发挥关键作用。在ALK-TKI治疗的同时，通过药理学抑制或siRNA介导的敲低MCL-1，能够有效诱导凋亡并消除BMF敲除细胞。此外，通过siRNA介导敲低转录因子FOXO1可增加BMF表达，提示FOXO1介导的信号通路参与了对BMF的抑制。因此，抑制FOXO1可能增强ALK靶向治疗的疗效。值得注意的是，在ALK阳性肺癌模型中观察到的BMF的作用在ROS1阳性细胞系中也得到了重现。总体而言，BMF在凋亡诱导中发挥关键作用，并在ALK/ROS1阳性肺癌的靶向治疗过程中上调。BMF缺失促进DTP的形成并导致治疗耐药。靶向MCL-1或FOXO1可能是消除DTP细胞并增强ALK/ROS1-TKI疗效的有前景的策略。