金属硫蛋白3通过Atox1–ATP7a轴调控视网膜缺血再灌注损伤中铜死亡的机制研究

《Cell Death Discovery》：Metallothionein 3 regulates cuproptosis in rat retinal ischemia-reperfusion injury via the Atox1–ATP7a axis

　　

摘要

视网膜缺血再灌注损伤（RIRI）是导致视力障碍甚至失明的重要病理过程。其发病机制复杂，目前缺乏有效的靶向治疗手段。铜死亡是一种最近发现的受调控的细胞死亡形式，但其在RIRI中的作用尚未得到充分阐明。本研究旨在探讨金属硫蛋白3（MT3）是否通过调控抗氧化蛋白1–铜转运腺苷三磷酸酶α（Atox1–ATP7a）轴来影响RIRI的发病机制，从而调节铜死亡。通过转录组测序和生物信息学分析，结合大鼠RIRI模型、R28细胞培养、重组MT3蛋白挽救实验及互补分子生物学检测，本研究提供了RIRI后视网膜神经节细胞（RGCs）中发生铜死亡的证据。此外，视网膜Müller细胞中MT3的表达显著下调。该下调与Atox1–ATP7a铜转运轴功能受损、铜离子外流减少以及Müller细胞中铜死亡相关损伤增强相关，最终加剧视网膜损伤。本研究深入阐明了MT3通过Atox1–ATP7a轴调节RIRI中铜死亡的机制。这些发现提示MT3可作为治疗RIRI的潜在新型治疗靶点。