TMBIM家族蛋白通过增强SOCE活性和溶酶体钙释放调控早期神经元发育

《Cell Death Discovery》：TMBIM family proteins regulate neuronal differentiation through modulation of ER and lysosomal Ca2? homeostasis

　　

摘要

TMBIM家族蛋白（TMBIM1-6）参与Ca2?调节，可能调控对早期神经元发育过程至关重要的细胞内钙动态变化。然而，大多数TMBIM家族蛋白在胚胎发育中的功能仍不明确。在本研究中，我们调查了TMBIM家族蛋白在胚胎发育中的功能，发现TMBIM家族蛋白通过增强SOCE活性和溶酶体Ca2?释放来调控神经元发育。具体而言，斑马鱼中的基因破坏或果蝇中的脑特异性敲低导致神经发生缺陷，从而引起神经发育障碍，包括自闭症样表型。TMBIM基因的缺失通过抑制ADNP和NFAT家族蛋白的表达，下调了关键的神经元发育基因，这些基因受TBR1调控。在TMBIM耗竭的神经元细胞中，抑制可释放的内质网Ca2?会降低通过TPC通道开放介导的Ca2?补充SOCE活性和溶酶体Ca2?释放。这种缺陷减弱了TBR1基因的表达，从而抑制了神经元分化。此外，它还限制了钙调磷酸酶的激活及由此导致的NFAT核转位，而其转录激活则调控了神经元分化。这些观察表明，TMBIM基因通过调控以ER Ca2?为导向的Ca2?稳态（包括SOCE和溶酶体Ca2?）及其相关基因激活，对早期胚胎发育做出了贡献。