《Food Frontiers》：Beneficial Role of Natural Polyphenols Against Epilepsy: Greasing the Wheels of Pharmacotherapy Research for Epilepsy
癫痫（epilepsy）是最具致残性的神经系统疾病，影响所有经济阶层、年龄组、地区和种族。尽管多种抗癫痫发作药物（antiseizure drugs, ASDs）已获批用于癫痫治疗，但约30%–40%的患者治疗无效。因此，亟需鉴定更优的药理学药物以治疗癫痫。植物化学物（phytochemicals），包括生物碱、黄酮类、多酚和萜类，可能是有前景的选择，因为其在细胞、临床前和临床研究中显示出显著缓解神经系统疾病的疗效。多酚（polyphenols），包括酚酸、黄酮类、木脂素和芪类，富集于多种蔬菜、饮料、水果和其他植物来源产物中，在癫痫治疗中日益重要。多酚单独或与其他药物协同应用，因其强效抗氧化和抗炎特性以及金属离子螯合活性而被用于治疗癫痫。本综述文章详细阐述植物多酚在各种癫痫和癫痫发生（epileptogenesis）临床前模型中的治疗潜力。在本综述中，研究人员重点阐述多种多酚的作用，包括姜黄素（curcumin）、白藜芦醇（resveratrol）、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate, EGCG）、柚皮素（naringenin）、槲皮素（quercetin）、橙皮苷（hesperidin）、鞣花酸（ellagic acid）、没食子酸（gallic acid）、咖啡酸（caffeic acid）、原花青素（proanthocyanidins）和芹菜素（apigenin），这些多酚抑制神经元损伤和癫痫进展。这些天然多酚的神经保护和抗氧化作用显示出管理急性癫痫发作和预防癫痫发生的希望，因为它们可调节参与癫痫病理学的多条通路中的信号分子。由于对这些分子的抗癫痫或抗癫痫发作潜力获得了混合结果，仍需开展更多基于机制的动物研究，以更高确定性确定天然多酚在对抗癫痫中的实际用途。
1 Introduction（引言）：癫痫（epilepsy）影响全球约7000万人，并引起心理、认知和社会问题；其进展涉及氧化失衡、神经炎症和神经变性，由多条信号级联调控。现有抗癫痫发作药物（antiseizure medications, ASMs）主要调节电压门控离子通道、增强γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性传递并抑制兴奋性传递，但30%–40%患者耐药，且存在不良反应。植物提取物和植物化学物长期用于癫痫，如大麻二酚（cannabidiol, CBD）已获美国FDA批准用于Dravet和Lennox-Gastaut综合征。多酚具有活性氧（reactive oxygen species, ROS）清除作用；姜黄素、白藜芦醇和番茄红素等在临床前模型中显示神经保护和减轻发作。本综述概述天然多酚在癫痫病理中的神经保护作用及临床前证据，并讨论提高生物利用度。
2 Pathophysiology of Epilepsy（癫痫病理生理学）：癫痫病理生理是自我维持级联。离子通道/转运体功能障碍破坏兴奋性谷氨酸和抑制性GABA平衡，引起阵发性去极化漂移和超同步放电；代谢需求过载线粒体，产生ROS和活性氮（reactive nitrogen species, RNS），损伤脂质和蛋白，使谷氨酸转运体EAAT2失活，加重兴奋毒性。同时激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放IL-1β、TNF-α等，增强NMDA受体电流并抑制GABA受体，导致血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）功能障碍、白蛋白和白细胞渗漏、钾缓冲受损和发作阈值下降，最终激活caspase和凋亡，选择性丢失抑制性中间神经元并异常环路重塑，如苔藓纤维发芽。肠-脑轴中菌群失调改变短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）和内毒素，促进系统性炎症并慢性启动微胶质细胞。
2.1 Epilepsy and Experimental Models（癫痫与实验模型）：动物模型选择取决于癫痫表型，无模型完全模拟人类癫痫。点燃模型用于研究进行性癫痫发生；电刺激模型主要用于颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）和神经可塑性研究；最大电休克主要用于急性发作疗效。戊四氮（pentylenetetrazol, PTZ）用于研究神经元高兴奋性和抗发作活性，重复亚惊厥给药导致化学点燃；匹罗卡品和红藻氨酸（kainic acid, KA）常用于TLE和内侧颞叶癫痫（mesial temporal lobe epilepsy, MTLE），可诱导癫痫持续状态（status epilepticus, SE）后自发反复发作、海马网络重塑、神经元变性和胶质增生，但不完全再现人类TLE。
2.2 Oxidative Stress in Epilepsy（癫痫中的氧化应激）：脑因高氧耗、抗氧化防御有限、不饱和脂质丰富、线粒体活性高及氧化还原活性金属多等易发生氧化失衡。SE增强AMPA、NMDA和代谢型谷氨酸受体亚基相互作用及突触后膜转运，导致Ca
2+内流和钙超载，激活钙依赖酶，诱导线粒体肿胀、ATP下降和ROS升高，造成DNA、蛋白和脂质氧化及神经元凋亡。标志物包括4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal, HNE）、丙二醛（malondialdehyde, MDA）、F
2-异前列腺素、8-氧代-dG和GSH/GSSG比值改变；线粒体DNA更易受损，导致复合体I、III、IV、V活性下降和神经变性。
2.3 Neuroinflammation in Epilepsy（癫痫中的神经炎症）：发作激活小胶质细胞和星形胶质细胞，星形胶质增生释放IL-1β、NF-κB和HMGB1，IL-1β通过IL1R1刺激NF-κB，HMGB1通过IL-1R/Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）诱导NF-κB，促进发作发生和进展。星形胶质细胞通过谷氨酸转运体-1（glutamate transporter-1, GLT-1）和谷氨酸天冬氨酸转运体（glutamate aspartate transporter, GLAST）清除谷氨酸；其功能障碍升高突触谷氨酸并促进高兴奋性。腺苷激酶（adenosine kinase, ADK）升高降低细胞外腺苷和发作阈值。神经炎症可导致兴奋-抑制失衡、BBB功能障碍、胶质功能改变、神经元丢失和认知损害，抗炎治疗在动物模型中显示前景。
2.4 Apoptosis in Epilepsy（癫痫中的凋亡）：凋亡表现为细胞质皱缩、核浓缩和碎裂及凋亡小体形成。发作可通过线粒体途径触发细胞色素c释放，与Apaf-1结合，激活caspase-9和caspase-3，导致DNA片段化。BH3结构域促凋亡蛋白如BAD、Bim和Bid可被钙依赖过程激活并在体内被发作激活。靶向Bcl-2蛋白或caspase可部分减轻发作介导的凋亡，但特异性有限，需要更选择性遗传模型。
2.5 BBB Dysfunction in Epilepsy（癫痫中的BBB功能障碍）：BBB由紧密连接（tight junctions, TJs）连接的毛细血管内皮细胞、基底膜和胶质细胞组成，维持中枢神经系统稳态。BBB破坏允许毒性分子和免疫细胞进入，促进神经炎症和癫痫发生；SE模型中BBB持续功能障碍伴炎症，单纯BBB破坏即可诱导自发反复发作。发作引起过量Ca
2+，激活Ca
2+/钙调蛋白、肌球蛋白轻链激酶（myosin light-chain kinase, MLCK）和蛋白激酶Cζ（protein kinase Cζ, PKCζ），破坏occludin/ZO-1和TJ完整性；基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）升高降解BBB成分。谷氨酸通过NMDA受体破坏BBB，TSC1缺乏经mTOR通路改变TJ蛋白。周细胞、星形胶质细胞间隙连接和小胶质细胞因子进一步 destabilize BBB。
2.6 Epilepsy and Dysfunction of Ion Channels（癫痫与离子通道功能障碍）：钾、钠和钙离子通道功能障碍导致神经元过度放电和电活动异常。电压门控钠通道（voltage-gated sodium channels, VGSCs）突变改变动作电位产生和传播，导致超同步放电。Ca
2+稳态紊乱是发作活动的常见触发因素。星形胶质细胞足突中水通道蛋白4（aquaporin-4, AQP4）和内向整流钾通道Kir4.1协调水和钾稳态；癫痫活动降低AQP4表达、改变极化定位，损害Kir4.1介导的钾摄取，导致细胞外K
+蓄积和渗透应激，破坏TJ并加重BBB功能障碍。
2.7 Microbial Dysbiosis in Epilepsy（癫痫中的微生物失调）：临床和动物研究显示肠道菌群参与癫痫。锂-匹罗卡品癫痫大鼠、创伤后癫痫、Dravet综合征小鼠和遗传性失神癫痫均见菌群组成、功能和分类变化，α多样性降低、β多样性与对照分离。患者常见α多样性降低、β多样性改变，Verrucomicrobia和Actinobacteria相对丰度增加，Proteobacteria降低；也有研究显示Fusobacteria、Firmicutes、Verrucomicrobia和Proteobacteria增加，Actinobacteria和Bacteroidetes降低。机器学习可识别区分癫痫患者与健康对照、耐药与药物敏感癫痫的菌群标志。但研究异质性大，耐药患者α多样性可轻度增加并伴Akkermansia、Ruminococcus等异常富集，提示微生物网络和代谢通路比单纯多样性更关键。菌群谱有望成为无创标志和干预靶点。
3 Natural Polyphenols as Modulators of Epilepsy: A Therapeutic Approach（天然多酚作为癫痫调节剂：治疗策略）：多酚是植物、藻类和某些微生物的次级代谢产物，含一个或多个带羟基的酚环，具有抗氧化、抗菌、抗肿瘤、pH响应和光热等活性。酚羟基使其可通过氢键、疏水作用、π–π堆积、金属-酚配位、Michael加成、Schiff碱形成和亲核加成与其他分子相互作用，并可自组装或整合为纳米粒、膜、涂层、胶囊和水凝胶。多酚在体内、体外和临床研究中显示对神经系统疾病的治疗潜力，通过调节氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症和相关神经保护信号通路，发挥抗惊厥和抗癫痫发生作用并改善认知损害。
3.1 Curcumin（姜黄素）：姜黄素是姜黄（Curcuma longa）主要成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌和神经保护作用。多种体内模型显示其抗发作潜力。
3.1.1 Mechanism of Action of Curcumin in Epilepsy（姜黄素在癫痫中的作用机制）：姜黄素抑制mTOR通路，减少TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子，调节NF-κB，改善认知和记忆，减少星形胶质激活。在锂-匹罗卡品SE模型，300 mg/kg口服17天减少发作频率，提供神经保护，减轻脑低代谢、神经元损伤和神经炎症。姜黄素还通过降低皮质酮减少海马神经元死亡，并对抑郁和认知障碍等共病有保护作用；在锂-匹罗卡品模型中通过激活自噬和抑制坏死性凋亡保护海马神经元。其脑内进入有限、生物利用度低，微粉化姜黄素可提高生物利用度、减少发作频率和延缓进展；未发现与其他药物相互作用，但尚无临床试验。
3.2 Resveratrol（白藜芦醇）：白藜芦醇（3,4′,5-三羟基二苯乙烯）是存在于葡萄、花生、茶等中的植物抗毒素，可穿过BBB，具有抗癌、抗氧化、抗血管生成、抗糖尿病和心脏保护作用。
3.2.1 Mechanism of Action of Resveratrol in Epilepsy（白藜芦醇在癫痫中的作用机制）：在KA诱导SE模型中，白藜芦醇防止氧化失衡、神经元丢失和异常神经发生，减少癫痫样放电、自发发作、神经变性和苔藓纤维发芽。PTZ模型中延迟强直发作，但对6-Hz和最大电休克模型无保护。白藜芦醇改善线粒体复合体I活性、减少O
2?产生和脑损伤。脂质体包裹和微粉化白藜芦醇比游离形式更强；紫檀芪减少PTZ点燃小鼠发作，影响GABA、GABRA1A、IL-1β、IL-6、GRIN2B、BDNF和TNF-α表达。总体结果不一，且无临床研究。
3.3 Quercetin（槲皮素）：槲皮素（3,3′,4′,5,7-五羟基黄酮）广泛存在于苹果、葡萄、红葡萄酒、浆果、番茄、洋葱、坚果和茶中，可穿过BBB，具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病和心脏保护作用。
3.3.1 Mechanism of Action of Quercetin in Epilepsy（槲皮素在癫痫中的作用机制）：槲皮素调节多种神经递质。KA诱导SE小鼠口服50和100 mg/kg可减弱GABA
A受体β1和β3亚基基因表达升高。PTZ点燃模型中，槲皮素与左乙拉西坦联合减少抑郁样行为和皮质酮。槲皮素调节caspase-3抑制蛋白和凋亡蛋白，减少海马神经元丢失，并减轻丙戊酸诱导的肾毒性。匹罗卡品模型中100 mg/kg延迟发作；在PTZ模型中调节氧化应激、ROS、NLRP3、TNF-α、iNOS和IL-1β，并通过SIRT1/Nrf2/SLC7A11/GPX4通路保护认知和神经元。慢性癫痫模型中效果与左乙拉西坦类似；青霉素诱导模型中低剂量增强抗惊厥活性。槲皮素诱导NKCC1，可能部分解释抗癫痫作用；还抑制微胶质细胞IL-1β、TNF-α、IBA-1和NF-κB。
3.4 Epigallocatechin-3-Gallate（表没食子儿茶素-3-没食子酸酯）：EGCG是绿茶中抗氧化最强的儿茶素，可抑制铁抗坏血酸诱导的脂质过氧化，具有抗癌、神经保护、抗炎和抗动脉粥样硬化作用，并保护海马神经元。
3.4.1 Mechanism of Action of EGCG in Epilepsy（EGCG在癫痫中的作用机制）：EGCG在KA、匹罗卡品、PTZ和锂-匹罗卡品模型中发挥抗氧化和神经保护作用，减少ROS积累和NF-κB激活，改善认知，减少氧化失衡和点燃进展，减少自发反复发作，防止TLR4/NF-κB信号。EGCG调节GABA
A受体，产生镇静催眠作用，并调节谷氨酸水平。其保护作用是否主要来自抗氧化尚不清楚，也有促氧化报道。EGCG可减少铁介导的癫痫样放电，影响多巴胺能神经传递。与silymarin组合抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）介导的AED耐药，增强奥卡西平和利卡西平积累。EGCG通过67 kDa层粘连蛋白受体（67-kDa laminin receptor, 67LR）维持BBB完整性，抑制ERK1/2–DRP1介导的线粒体分裂，经GPx1–NF-κB和GPx1–ERK1/2–DRP1通路保护CA1神经元。空腹摄入生物利用度更高，但无癫痫临床研究。
3.5 Naringenin（柚皮素）：柚皮素（5,7,4′-三羟基黄烷酮）富集于柑橘、番茄等，可穿过BBB，具有抗氧化、抗菌、抗炎和调节脂蛋白代谢等作用，并在神经退行模型中显示保护。
3.5.1 Mechanism of Action of Naringenin in Epilepsy（柚皮素在癫痫中的作用机制）：柚皮素预处理减少氧化应激标志物和改善行为，在匹罗卡品SE小鼠中减少发作严重度、脂质过氧化并恢复过氧化氢酶、SOD和谷胱甘肽还原酶。KA诱导TLE小鼠中，柚皮素减少发作、TNF-α和IL-1β分泌，抑制DG神经元和星形胶质细胞mTORC1激活。NRG-M和NRG-DM在斑马鱼PTZ模型有效，NRG-DM在小鼠模型也有抗惊厥活性。PCAE改善Y迷宫成绩、延迟发作、减少惊厥期，增强胆碱能传递。分子对接显示柚皮素可能与CASP3、RELA、MAPK8、AKT1、JUN、TP53和TNF等靶点相互作用，涉及炎症、PI3K–Akt和凋亡通路。
3.6 Hesperidin（橙皮苷）：橙皮苷（4′-甲氧基-7-O-芸香糖基-3′,5-二羟基黄烷酮）是柑橘中的黄烷酮糖苷，具有免疫调节、抗氧化、抗炎、抗糖尿病、抗癌和抗动脉粥样硬化作用，并可穿过BBB。
3.6.1 Mechanism of Action of Hesperidin in Epilepsy（橙皮苷在癫痫中的作用机制）：橙皮苷体外增加有丝分裂后神经元和神经祖细胞。它减少PTZ和四乙铵诱导的大鼠海马兴奋反应，并减弱bicuculline和4-氨基吡啶的高兴奋反应。在KA诱导TLE小鼠中延迟发作，减少海马促炎细胞因子和颗粒细胞分散。斑马鱼PTZ模型中提高发作潜伏期，减少过度活跃和神经元兴奋，增加BDNF表达，降低c-fos和IL-10，并通过GABA、NMDA、IL-10和TrkB受体相互作用调节CREB–BDNF通路。柑橘皮提取物抑制PTZ点燃小鼠发作和认知/抑郁损害，可能通过CREB信号。
3.7 Ellagic Acid（鞣花酸）：鞣花酸富集于石榴、余甘子、草莓、黑莓、蔓越莓、核桃等，具有抗癌、抗氧化、抗炎和神经保护作用，并在AD、MS和创伤性脑损伤模型中保护。
3.7.1 Mechanism of Action of EA in Epilepsy（鞣花酸在癫痫中的作用机制）：鞣花酸抗惊厥研究不足。急慢性给药通过增强GABA能传递改善小鼠picrotoxin和PTZ诱导发作。SE后腹腔注射鞣花酸和别嘌醇降低海马H
2O
2、癫痫样活动和GFAP免疫反应性。含鞣花酸的Pterolobium stellatum提取物在最大电休克、PTZ和0 Mg
2+模型中显示抗发作。药代动力学显示鞣花酸经菌群代谢为urolithins，吸收快并可入组织，但抗氧化性弱于鞣花酸；需更多体内研究验证BBB穿透。
3.8 Gallic Acid（没食子酸）：没食子酸（3,4,5-三羟基苯甲酸）广泛存在于水果、坚果、茶、葡萄酒和药用植物，具有抗癌、抗氧化、抗菌、化学保护、抗糖尿病、抗抑郁、抗炎和神经保护作用，对卒中、AD、PD和精神病模型有保护。
3.8.1 Mechanism of Action of GA in Epilepsy（没食子酸在癫痫中的作用机制）：没食子酸的神经保护可直接作用于凋亡通路或间接经抗氧化。KA诱导SE小鼠中减少发作、认知损害和脂质过氧化。在KA诱导PC12细胞模型中，减少Ca
2+释放、ROS、脂质过氧化、PGE
2产生及p38 MAPK和COX-2表达。Phragmanthera austroarabica提取物、Ajuga integrifolia叶提取物和Grewia tiliaefolia甲醇提取物等含没食子酸，在PTZ点燃小鼠中减少发作，增强GSH，可能拮抗Glu-AMPA受体并激动GABA受体。
3.9 Caffeic Acid（咖啡酸）：咖啡酸（4-二羟基肉桂酸）存在于蔬菜、蘑菇、苹果、葡萄酒、橄榄油、茶和咖啡，也以迷迭香酸、绿原酸和咖啡酸苯乙酯等形式存在，具有抗癌、免疫调节、抗炎、抗病毒、抗氧化和神经保护作用，并可穿过BBB。
3.9.1 Mechanism of Action of CA in Epilepsy（咖啡酸在癫痫中的作用机制）：匹罗卡品大鼠模型中，咖啡酸4 mg/kg预处理降低亚硝酸盐和脂质过氧化产物，增加SOD和过氧化氢酶活性。咖啡酸4和8 mg/kg及迷迭香酸2 mg/kg在PTZ点燃小鼠中防止DNA和氧化损伤；迷迭香酸8和16 mg/kg减少picrotoxin和4-氨基吡啶诱导小鼠海马ROS、SOD活性和DNA损伤。CAPE 30 mg/kg腹腔注射保护PTZ诱导SE大鼠海马DG、CA1、CA3和前额叶神经元，减少凋亡。Artemisia persica和Origanum majorana提取物富含咖啡酸，延迟发作，分子对接显示咖啡酸与NMDA受体高亲和力。
3.10 Proanthocyanidins（原花青素）：原花青素是寡聚黄酮，存在于蓝莓、蔓越莓、葡萄籽、绿茶、红茶、可可豆和肉桂等，多为表儿茶素和儿茶素寡聚体及没食子酸酯。其生物利用度差，约90%在肠道未被吸收，经肠道菌转化为可吸收代谢物。原花青素具抗氧化、抗凋亡、抗过敏、抗细胞毒性、抗炎和抗癌作用，GSPE亲水并可穿过BBB。
3.10.1 Mechanism of Action of Proanthocyanidins in Epilepsy（原花青素在癫痫中的作用机制）：原花青素抗癫痫信息较少。PTZ小鼠中200 mg/kg口服预处理减少ROS、神经炎症、凋亡并上调Nrf2基因表达，提示通过Nrf2通路减轻氧化损伤和神经元丢失。炎症痛模型中减少自发兴奋性突触后电流，抑制背根神经节PI3K/Akt/mTOR通路。葡萄籽原花青素富集组分降低体温、运动、修饰和直立行为，减少焦虑、阿扑吗啡刻板行为，延长睡眠和hexobarbitone诱导睡眠，降低小鼠和大鼠惊厥指数。GSPE预处理剂量依赖性改善PTZ诱导Morris水迷宫行为损害、线粒体ROS、氧化损伤和促凋亡蛋白表达。
3.11 Apigenin（芹菜素）：芹菜素（4′,5,7-三羟基黄酮）存在于啤酒、红葡萄酒、洋甘菊、菠菜、欧芹、牛至、芹菜和朝鲜蓟，可穿过BBB，具有抗炎、抗癌、抗抑郁、抗糖尿病、神经保护等作用。
3.11.1 Mechanism of Action of Apigenin in Epilepsy（芹菜素在癫痫中的作用机制）：Achillea millefolium提取物含芹菜素，在癫痫大鼠中降低发作严重度。芹菜素在果蝇突变模型中有抗癫痫作用，可能与抑制DNA拓扑异构酶I有关。AP8CG在匹罗卡品小鼠中调节生化指标，选择性抑制NMDAR、mGluR1和mGluR5表达。芹菜素减少picrotoxin诱导发作潜伏期，类似GABA介导Cl
?电流；调节人重组α1β2γ2L GABA
A受体，类似地西泮。KA模型中芹菜素保护神经元和培养细胞，增强抗惊厥活性、改善记忆、增加海马门区神经元，减少细胞色素c释放。KA TLE模型中抑制神经元丢失、自发发作、异常神经发生、mTOR过度活性和苔藓纤维异常发芽。Albizia adianthifolia水提物含芹菜素，逆转PTZ点燃小鼠亚硝化/氧化损伤、GABA耗竭、炎症和凋亡。Vitexin为芹菜素-8-C-葡萄糖苷，降低缺氧缺血大鼠NKCC1表达，减少F-actin，降低BBB通透性，增加ZO-1，减少炎症因子和中性粒细胞浸润，降低脑电活动。
4 Polyphenol-Loaded Nanoformulations in Epilepsy（癫痫中的多酚负载纳米制剂）：纳米姜黄素（SinaCurcumin）为姜黄素纳米胶束，每胶囊80 mg，生物利用度约为常规姜黄素粉末5倍。纳米姜黄素减少PTZ点燃NMRI小鼠记忆缺陷和神经元丢失。纳米白藜芦醇优于游离形式，谷胱甘肽包被胶原纳米白藜芦醇在PTZ点燃小鼠中减轻记忆缺陷和炎症标志，0.4 mg/kg纳米白藜芦醇优于40 mg/kg游离白藜芦醇。EGCG纳米粒改善KA诱导TLE模型疗效并延长药代动力学；EGCG-SeNPs减少PTZ SE模型神经元凋亡，调节单胺和乙酰胆碱酯酶。柚皮素纳米载体可改善稳定性、水溶性和口服生物利用度，但生产成本高。鞣花酸藻酸钙纳米粒在PTZ模型优于游离鞣花酸。没食子酸与生物分子/纳米粒共轭可缓释、降低剂量并提高生物利用度。
5 Challenges and Opportunities in Using Natural Polyphenols in Therapy（天然多酚治疗中的挑战与机遇）：多酚提供化学多样支架，可作用于多个神经靶点且安全性较好，影响GABA/谷氨酸传递、离子通道、NF-κB和MAPK等通路，增强抑制性传递、抑制兴奋性突触活动、稳定膜电位、减少氧化应激和神经炎症，并与常规AEDs联合改善发作控制、耐药和不良反应。挑战包括药代动力学差、水溶性低、肠吸收低、代谢清除快、植物提取物标准化困难、机制不清、长期安全性未知，以及药耐药机制如离子通道改变、神经递质系统失调、P-gp等药物外排转运体过表达和网络兴奋性改变。机遇包括纳米技术和靶向递送提高生物利用度和脑穿透，计算分子对接、ADMET预测和分子动力学模拟识别高亲和力化合物，联合策略提高发作控制、减少耐药和不良反应，并支持个体化治疗。
6 Conclusion and Future Perspective（结论与未来展望）：癫痫涉及多种受体、离子通道、酶和信号通路，约30%患者耐药，现有治疗有不良反应、高成本和可及性有限的问题。多酚因广谱生物活性、多靶点作用和植物提取物内协同作用，可同时调节兴奋-抑制平衡、神经炎症、氧化应激和神经元存活通路，可能对药物难治性癫痫更有效。临床前证据显示药用植物提取物和分离多酚在各种癫痫模型中发挥抗惊厥和神经保护作用。人类研究表明天然多酚通常安全且耐受良好，但过量可能降低微量元素、维生素和叶酸生物利用度并干扰甲状腺功能，罕见不良反应包括胃肠道不适、头痛、头晕和皮疹。葡萄柚汁多酚如芹菜素、柚皮素、川陈皮素和橙皮素可抑制细胞色素P450（cytochrome P450, CYP）酶，增加药物-营养素相互作用风险。低生物利用度是主要限制，纳米制剂、脂质纳米胶囊、外泌体、纳米复合物、乳化/凝胶和自纳米乳化递送系统可改善稳定性、生物利用度、BBB通透性和疗效。尽管大量多酚在实验模型中有效，临床转化有限，需剂量-反应、长期毒性和机制研究，优化纳米递送，阐明脑摄取机制，并制定循证饮食建议。总体，当前证据支持天然多酚在实验模型中通过调节氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍及相关信号通路具有神经保护和抗发作潜力，但临床证据不足；需良好设计的临床试验确定安全性、疗效、最佳剂量和辅助治疗作用。
