《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Targeted therapies in pemphigus vulgaris: Emerging horizons beyond rituximab
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寻常型天疱疮是一种可能危及生命的自身免疫性水疱性疾病，由靶向桥粒芯蛋白3和桥粒芯蛋白1的致病性IgG自身抗体驱动。尽管利妥昔单抗已改变了该病的治疗格局——70%–90%的患者可实现停药后完全缓解——但仍有约20%–30%的患者复发或治疗无效，这构成了亟待满足的
寻常型天疱疮是一种可能危及生命的自身免疫性水疱性疾病，由靶向桥粒芯蛋白3和桥粒芯蛋白1的致病性IgG自身抗体驱动。尽管利妥昔单抗已改变了该病的治疗格局——70%–90%的患者可实现停药后完全缓解——但仍有约20%–30%的患者复发或治疗无效，这构成了亟待满足的临床需求。利妥昔单抗难治性疾病的关键驱动因素包括：B细胞耗竭后由BAFF和APRIL水平升高所驱动的B细胞再增殖、骨髓龛中长期存活浆细胞的持续存在（此类细胞可逃避抗CD20耗竭）、需要高效补体依赖性细胞毒作用的IgG4优势型自身抗体、通过Fcγ受体信号传导实现的固有免疫放大，以及中和药物本身的人抗嵌合抗体形成。本综述对针对上述机制的五大新兴靶向治疗类别进行了批判性评估。下一代抗CD20单克隆抗体——奥法妥木单抗、奥瑞珠单抗、奥滨尤妥珠单抗和维妥珠单抗——具有增强的效应功能、降低的免疫原性以及皮下给药途径，适用于利妥昔单抗不耐受或HACA阳性患者，但证据仍局限于病例和队列研究水平。BAFF/APRIL通路抑制剂，主要为泰它西普和伊纳鲁单抗，靶向利妥昔单抗治疗后升高的B细胞生存轴，在天疱疮病例报告及系统性红斑狼疮II/III期试验外推数据中显示出前景。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，尤其是瑞扎布鲁替尼，在II期试验中显示出快速疾病控制和显著的类固醇节约效应，但关键性的PEGASUS III期试验未达到主要终点。以艾加莫德为代表的FcRn拮抗剂可在数周内使循环IgG降低60%–70%，且不引起广泛的免疫抑制；III期ADDRESS试验未达到主要终点，可能归因于糖皮质激素混杂效应而非生物学疗效不足。最后，DSG3-CAAR T细胞疗法代表了最具变革性的策略——抗原特异性清除致病性抗Dsg3 B细胞，同时保留正常体液免疫——早期I期数据尚待公布。合理的联合策略和优化的试验设计对于将这些下一代药物的生物学潜力转化为难治性天疱疮患者的临床实践至关重要。
论文主体内容总结
引言
寻常型天疱疮是一种自身免疫性水疱性疾病，由靶向桥粒芯蛋白3和/或桥粒芯蛋白1的IgG自身抗体驱动，导致棘层松解和基底上层水疱形成。历史上，系统性糖皮质激素联合类固醇节约免疫抑制剂需要长期治疗，累积剂量超过10克，并伴随显著并发症。利妥昔单抗的引入彻底改变了天疱疮的治疗格局，里程碑式试验显示70%–90%的停药后完全缓解率和糖皮质激素暴露的显著减少。然而，约20%–30%的患者对初始利妥昔单抗治疗无应答或在治疗后6–12个月内早期复发，构成利妥昔单抗难治性疾病。为降低复发负担，研究聚焦于维持给药方案。RITUX 3试验后，法国国家方案修订为推荐在第12个月和第18个月进行维持输注，对携带早期复发风险因素的患者在第6个月增加一次输注。一项法国多中心队列研究显示，对处于完全缓解且携带复发预测因子（基线PDAI≥45、第3个月抗Dsg1>20 IU/mL和/或抗Dsg3>130 IU/mL）的患者在第6个月进行预防性输注，可将1年复发率从17.6%降至2.6%。持续或升高的抗Dsg滴度、不完全的外周B细胞耗竭和高基线疾病活动度已成为应答不足或应答短暂的最一致生物标志物。
难治性天疱疮的致病机制
利妥昔单抗难治性疾病的机制尚未完全阐明，包括以下驱动因素：利妥昔单抗治疗后6–12个月由升高的血清B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）驱动的快速B细胞再增殖；骨髓龛中长期存活浆细胞的持续存在，此类细胞逃避抗CD20耗竭；IgG4优势型自身抗体补体激活能力差，相关限制在于针对这些克隆的ADCC和CDC不足；通过中性粒细胞和巨噬细胞上Fc受体交联实现的固有免疫放大；以及10%–30%发生率的人抗嵌合抗体（HACA）形成导致药物中和。此外，Han等人识别出皮肤三级淋巴结构——包含桥粒芯蛋白特异性B细胞、克隆扩增的CXCL13产生性CD4 T细胞和调节性T细胞的有组织异位聚集体——位于慢性复发性水疱中。这些结构可能支持局部生发中心样反应，使自身抗体产生在皮肤和黏膜中持续进行，即使循环B细胞已被清除，为头皮和口腔中常见局限性治疗抵抗性皮损提供了合理解释。
抗CD20单克隆抗体
抗CD20单克隆抗体是天疱疮靶向B细胞治疗的基石。所有抗CD20单抗靶向前B至成熟B细胞（而非浆细胞）上的CD20跨膜蛋白，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒作用（CDC）和凋亡诱导耗竭。利妥昔单抗为嵌合鼠–人IgG1抗体，存在HACA风险（10%–30%发生率）。奥法妥木单抗为全人源IgG1，双重结合CD20小环和大环表位，具有优于利妥昔单抗的CDC和增强的ADCC，且HACA风险极低。一项52周队列/注册研究（n=37）显示，奥法妥木单抗20mg间隔2周给药两次对比糖皮质激素，停药后完全缓解率和最小治疗率更高，累积糖皮质激素剂量更低（6186mg vs. 9317mg），且不良事件更轻微。奥瑞珠单抗为人源化IgG1，具有更高ADCC特征，病例报告显示PDAI评分在数周至数月内降至0，且耐受性良好。奥滨尤妥珠单抗为糖基工程化II型抗体，ADCC效力最大化，但在副肿瘤性天疱疮合并慢性淋巴细胞白血病的一例病例中仅获得有限总体应答。维妥珠单抗为人源化IgG1，支持皮下给药，一例利妥昔单抗难治性病例中两次320mg皮下给药实现B细胞耗竭和9个月停药后完全缓解。这些药物在难治性病例中可实现完全缓解，但缺乏III期随机对照试验，主要定位为专家中心利妥昔单抗的救援方案，其中奥法妥木单抗证据最为充分。
BAFF/APRIL抑制剂
BAFF（BLyS）和APRIL结合B细胞和浆细胞上的受体（TACI、BCMA、BAFF-R），促进成熟、存活、向IgG（包括抗Dsg）的类别转换和自身反应性克隆选择。贝利木单抗为仅中和BLyS的抗体；泰它西普为TACI-Fc融合蛋白，同时阻断BLyS和APRIL，将活性延伸至浆母细胞和长寿命浆细胞存活信号；伊纳鲁单抗为靶向BAFF受体的单克隆抗体，既阻断BAFF–BAFF-R信号又通过ADCC耗竭表达BAFF-R的B细胞。泰它西普在2026年一例合并癌症/感染的难治性寻常型天疱疮病例中实现完全缓解，降低抗Dsg、细胞因子和B细胞亚群。天疱疮领域尚无泰它西普随机对照试验，但其SLE III期试验显示SRI-4应答率67%对比安慰剂33%。利妥昔单抗后天疱疮队列中，BAFF/APRIL水平升高可预测早期复发，支持这些抑制剂作为延长缓解的辅助治疗。
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂通过靶向自身反应性B细胞和固有效应细胞中的BCR和Fcγ受体信号传导来中断天疱疮发病机制，不诱导B细胞凋亡。瑞扎布鲁替尼II期开放标签试验（n=27，中重度寻常型天疱疮，400mg每日两次口服）显示52%参与者在4周内实现疾病控制，中位起效时间4.5周，24周时40%完全缓解率，中位糖皮质激素剂量降至6mg。但关键性PEGASUS III期随机对照试验（n=270）未达到主要终点（29–37周泼尼松≤10mg/日时完全缓解率：瑞扎布鲁替尼24% vs. 安慰剂18%，p=0.45），尽管次要终点显示完全缓解起效更快、累积糖皮质激素暴露减少和PDAI评分改善。替拉布鲁替尼为第二代高选择性口服共价BTK抑制剂，12例中重度天疱疮患者的II期试验中75%实现疾病控制，PDAI评分和抗Dsg抗体滴度降低。伊布替尼因脱靶激酶负担（腹泻、皮疹、房颤）不推荐用于天疱疮开发。
新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂
FcRn拮抗剂加速致病性IgG自身抗体（包括抗Dsg1和Dsg3抗体）的清除，不广泛抑制细胞免疫。艾加莫德为工程化Fc片段，以高于天然IgG的亲和力竞争性结合FcRn，阻断IgG回收通路，使IgG分流至溶酶体降解，导致总IgG快速下降50%–70%和抗Dsg水平下降，不影响IgM、IgA或细胞免疫。II期概念验证试验（NCT03334058，n=34，轻中度PV或PF）中，每周诱导4剂后双周维持，总IgG在第29天降低62%–66%，抗Dsg1/3滴度降低49%–61%，90%实现疾病控制（中位17天），64%实现完全缓解（中位92天），PDAI改善75%–99%。III期ADDRESS试验（NCT04598451）未达到主要终点：艾加莫德组35.5% vs. 安慰剂组30.3%在25–29周实现最小糖皮质激素下完全缓解。糖皮质激素混杂可能起关键作用：两组均接受高剂量泼尼松诱导（1mg/kg递减至≤10mg/日），可能掩盖艾加莫德的类固醇节约信号并在安慰剂组产生高缓解率。奥利诺西单抗是唯一具有天疱疮特异性临床数据的其他FcRn拮抗剂，I期研究中五次每周10mg/kg静脉输注使总血清IgG降低约60%。
抗原特异性生物制剂和细胞疗法
DSG3-CAAR T细胞疗法（Cabaletta Bio）代表一种机制创新方法：以自身抗原本身（全长桥粒芯蛋白3胞外域）作为胞外识别域，融合优化胞内信号。工程化患者T细胞表面表达Dsg3，模拟角质形成细胞桥粒芯蛋白呈递；仅致病性抗Dsg3 B细胞（携带抗Dsg3 BCR的记忆B细胞、浆母细胞）通过其B细胞受体识别并结合细胞表面Dsg3；BCR-Dsg3结合触发多价聚集导致T细胞激活级联；激活的CAAR-T细胞释放穿孔素/颗粒酶和FasL，选择性裂解抗Dsg3 B细胞；健康B细胞不受影响，正常抗体产生得以保留。体外实验中DSG3-CAAR T细胞介导>90%的抗Dsg3 B细胞系特异性裂解，对非Dsg3反应性B细胞杀伤可忽略。人源化小鼠模型中，DSG3-CAAR T细胞输注导致致病性抗Dsg3 B细胞谱系近乎完全清除、抗Dsg3自身抗体水平显著降低以及皮肤和黏膜疾病表现逆转。首次人体DesCAARTes I期试验（NCT04422912）正在评估单次静脉输注DSG3-CAAR T细胞用于黏膜优势型寻常型天疱疮（抗Dsg3阳性、Dsg1阴性）成人患者，主要关注安全性终点。
Dsg3-Fc融合蛋白
Dsg3-Fc融合蛋白将Dsg3致病性胞外域与人IgG1 Fc区连接。该构建体通过两种机制发挥作用：Dsg3结构域与抗Dsg3-BCR阳性B细胞结合，随后通过Fc介导的ADCC消除；同时循环抗Dsg3自身抗体通过直接结合诱饵结构域被中和。多个天疱疮小鼠模型中，Dsg3-Fc单药治疗抑制了疾病启动和活动性进展，无系统性毒性。与CAAR-T相比，Dsg3-Fc具有实际优势：常规重组生物制剂生产、无需患者来源细胞产品、无需淋巴细胞清除预处理。尚无人类数据。
单药治疗的局限性与联合策略的理论基础
抗CD20抗体无法清除骨髓和皮肤三级淋巴结构中CD20阴性的长寿命浆细胞，无法消除预先存在的自身抗体库，且随后发生BAFF驱动的再增殖导致复发。BAFF/APRIL抑制剂作用于存活信号而非已致力于自身抗体分泌的细胞，效果渐进，更适合延迟复发而非诱导缓解。FcRn拮抗剂降低循环IgG但保留自身反应性B细胞和浆细胞区室，停药后滴度反弹。BTK抑制调节B细胞和Fcγ受体信号而不耗竭致病克隆。DSG3-CAAR T细胞仅靶向抗Dsg3特异性，无法解决抗Dsg1介导或表位扩展疾病。抗CD38策略（达雷妥尤单抗）在难治性SLE中实现长寿命浆细胞显著耗竭和持久临床应答，但天疱疮特异性数据缺乏。最直接可测试的联合为利妥昔单抗联合FcRn拮抗剂：利妥昔单抗在数周内清除新自身抗体的细胞来源，艾加莫德在数天内清除现有致病性IgG，FcRn拮抗剂可在B细胞耗竭生效前的间隔期提供快速控制。另一策略为利妥昔单抗联合BAFF/APRIL抑制剂，靶向耗竭后生存龛，SLE中序贯利妥昔单抗后贝利木单抗产生比单用利妥昔单抗更深、更持久的自身抗体降低。
恢复免疫耐受：调节性T细胞和抗原特异性策略
在桥粒芯蛋白3小鼠模型中，外周清除自身反应性Dsg3特异性CD4 T细胞依赖于通过约束OX40信号发挥作用的调节性T细胞功能。自体多克隆扩增调节性T细胞的I期研究已开展。在首次人体研究中，Dsg3肽偶联耐受性纳米颗粒（TPM203）经静脉给药于寻常型天疱疮患者，该制剂安全且耐受良好，导致疾病促进性Th17反应下调和耐受性调节性T细胞诱导。
阻断棘层松解的胞内通路
致病性IgG与角质形成细胞Dsg3结合触发p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和热休克蛋白27的快速磷酸化，与角蛋白丝回缩、Dsg3内化和细胞–细胞解离相关。p38MAPK药理学抑制在培养角质形成细胞中阻止天疱疮IgG诱导的细胞骨架变化，并在被动转移小鼠模型中阻止水疱形成。但信号事件层级存在争议，人离体数据显示细胞培养和小鼠模型中涉及的若干通路在人表皮中并非均具有保护作用。caspase-3是天疱疮角质形成细胞中激活的中央执行蛋白酶，导致Dsg3裂解和细胞间黏附解体。选择性caspase-3抑制在人角质形成细胞培养和皮肤模型中显著减少棘层松解，该保护作用独立于上游p38MAPK信号。
结论
天疱疮的治疗格局正在利妥昔单抗之外快速演变。下一代抗CD20药物如奥法妥木单抗为利妥昔单抗不耐受或HACA阳性患者提供增强效应功能和降低免疫原性；BAFF/APRIL抑制剂如泰它西普针对抗CD20治疗无法触及的耗竭后生存龛；BTK抑制剂尽管瑞扎布鲁替尼III期主要终点未达标，仍显示出快速起效和类固醇节约潜力的有意义生物学活性；FcRn拮抗剂如艾加莫德提供快速、非免疫抑制的IgG清除机制，但III期试验设计局限可能混淆了疗效信号；DSG3-CAAR T细胞疗法具有变革性潜力。每种效应导向策略均受其利用的发病机制本身所约束，没有任何单一药物能解决疾病所有节点，这是合理联合策略的最有力论据。旨在重建桥粒芯蛋白耐受的策略（调节性T细胞疗法和抗原特异性耐受性纳米颗粒）以及阻断驱动棘层松解的胞内信号级联的策略代表了概念上不同的途径。合理的联合策略和最小化糖皮质激素混杂的稳健试验设计对于将生物学前景转化为临床实践至关重要。
