《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Using machine learning to estimate time-to-progression in ovarian cancer based on cancer registry and administrative health data
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背景：比利时的癌症进展与复发并未被常规登记。研究人员利用行政数据开发了一种机器学习算法，用于回顾性估算上皮性卵巢癌的进展时间（包括复发），并与多中心临床参考数据集进行了验证。
患者与方法：研究人员从比利时癌症登记处（Belgian Cancer
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背景：比利时的癌症进展与复发并未被常规登记。研究人员利用行政数据开发了一种机器学习算法，用于回顾性估算上皮性卵巢癌的进展时间（包括复发），并与多中心临床参考数据集进行了验证。
患者与方法：研究人员从比利时癌症登记处（Belgian Cancer Registry, BCR）提取了2014—2018年间确诊为上皮性卵巢癌并在比利时七家参与中心接受原发肿瘤治疗的患者。参考数据集通过对所选患者的医院病历进行人工审查构建。利用唯一个人识别号，将癌症登记数据与行政记录（包括报销的医疗操作与药物、生命状态及死亡原因）进行链接。参考数据集被分为训练集和测试集。为估算进展时间，研究人员开发并验证了一种机器学习算法（XGBoost分类器），将任务构建为患者-月水平（patient-month level）的离散时间分类问题。
结果：在参考数据集的588例患者中，61.6%（IV期：73.2%）在中位随访52.5个月（四分位距：36.3个月）期间发生进展。该算法在保留测试集中实现了进展前与进展后月份之间的优异区分能力（受试者工作特征曲线下面积，area under the receiving operators curve, AUROC：0.99），转化为高水平的患者层面分类性能以识别进展[灵敏度：98%（95%置信区间：96—100），特异度：91%（84—97），阳性预测值：95%（90—98）]，真阳性病例的平均绝对时间误差为1.5个月。
结论：在比利时缺乏系统性进展登记的情况下，对人群层面行政记录的自动化数据挖掘为估算卵巢癌进展时间提供了一种有价值的替代方案。
论文解读文章
一、研究背景与目的
卵巢癌是一种侵袭性强、致死率高的恶性肿瘤。2020年，卵巢癌约占全球女性癌症相关死亡的5%。在比利时，2023年新诊断病例为706例，5年相对生存率估计为46.4%。癌症进展（即疾病负荷的增加）或癌症复发（即无病期后疾病再现）是评估治疗方案有效性和衡量疾病负担的关键参数。然而，这类数据通常稀缺，多来源于临床试验或小规模研究，结果异质性较大。对于上皮性卵巢癌，早期（I—II期）和晚期（III—IV期）患者的复发概率报告分别介于20%—40%和70%—85%之间。
许多癌症登记处并不系统记录疾病进展或复发，这凸显了寻找替代途径以获得无偏人群层面估计的重要性。利用机器学习模型加速和简化人群层面行政健康数据的使用，是一种有价值的替代方案。已有多个研究团队探索了该方法，尤其在乳腺癌领域。针对卵巢癌进展检测的算法研究较少，且多数规模有限。因此，本研究旨在开发一种算法，在人群层面检测上皮性卵巢癌的进展时间（包括复发），并针对多中心临床参考数据集进行验证。研究探索了利用比利时人群可获得的临床和行政数据的潜力，涵盖癌症登记数据、病理通知与报告、医疗操作和药物的报销数据、生命状态及死亡原因。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员从比利时癌症登记处（Belgian Cancer Registry, BCR）纳入2014年1月1日至2018年12月31日期间确诊为上皮性卵巢癌（包括卵巢、输卵管或原发性腹膜，ICD-O-3编码：C56.9、C57.0—C57.3、C48）并在确诊后9个月内接受原发肿瘤治疗（手术和/或化疗）的患者。排除在癌症登记处注册有其他浸润性肿瘤的患者，因为报销数据不包含诊断信息，无法区分针对卵巢癌及其进展的肿瘤学操作或药物与针对其他浸润性癌症的操作或药物。随访最长纳入5年（60个月），患者在最后一次医院随访日期、死亡日期或研究行政截止日期（2023年6月）中最早者处被删失。
参考数据集（即金标准）包含来自比利时三个大区七家中心的患者临床数据（弗拉芒大区：鲁汶大学医院、耶萨医院和AZ Delta；布鲁塞尔首都大区：圣卢克大学诊所、朱尔·博尔代研究所；瓦隆大区：CHR蒙斯—海诺、CHU UCL那慕尔）。中心选择兼顾学术与非学术医院、患者量从高到低以及可分配资源进行人工病历审查。临床专家参与制定了共识指南（标注手册），包含标准化定义。各中心内，由经过培训的标注员（临床专家或在其监督下的经验丰富的数据管理员）对所有符合纳入标准的患者（共588例）进行人工数据提取。提取的临床参数包括初次卵巢癌诊断后首次进展或复发的诊断。研究未区分进展与复发，文中“进展”一词可指真正的进展或复发。进展日期通过预定义的诊断操作优先级列表标准化（影像学>显微镜确认>CA125检测结果>临床检查>多学科肿瘤会诊>进展治疗开始>其他）。
参考数据集与BCR癌症登记数据及人群行政数据集进行链接。行政数据包括社会保障交叉银行的生命状态信息、死亡原因数据（来自弗拉芒卫生与护理局、布鲁塞尔首都健康与社会观察站和瓦隆生活质量署），以及从互助机构间联盟（InterMutualistic Agency, IMA）获取的报销医疗操作和报销配发药物（住院和门诊）信息。IMA收集比利时七家健康保险基金的报销数据，覆盖几乎全部人口，因为所有居民必须加入保险基金。
研究将预测任务构建为患者-月水平的离散时间二分类问题。每位患者的随访被离散为30天间隔（确诊后最多60个月，除非因死亡或失访提前删失）。每个月的二分类标签指示患者在该月之前或期间是否已发生进展（1）或尚未进展（0）。在患者层面，预测进展时间定义为模型估计概率超过概率阈值的第一个月。
数据信号从报销记录中提取并聚合到患者-月水平。对于每个报销代码组和患者，计算当前月报销次数、距上次报销的月数、距下次报销的月数以及先前有报销月份的占比。登记变量包括确诊年龄、TNM分期、解剖部位和组织学编码等肿瘤层面变量。分类变量编码为虚拟变量，数值变量进行中心化和缩放。
参考数据集按70∶30比例随机分为训练集（n=412）和测试集（n=176）。模型选择和超参数调优基于训练集上的20折交叉验证，划分时确保同一患者的所有观察（患者-月）不会同时出现在两个折中。评估了逻辑回归、随机森林和梯度提升算法，XGBoost在验证折中持续表现最优，被选作最终模型。最佳流程在完整训练集上重新训练，并在保留的测试集上评估。点估计辅以自举重采样（1000次有放回迭代）获得的95%置信区间（CI）。
三、研究结果
参考数据库特征：参考数据库由2014—2018年间来自七家比利时中心的588例上皮性卵巢癌患者组成。最大医院贡献了超过40%的患者，三家医院各贡献10%—20%，三家医院各贡献不足10%。平均随访52.5个月（四分位距：36.3个月）期间，61.6%的患者观察到进展（包括复发）。平均年龄63岁，进展者比未进展者略年长（平均64岁对61岁）。值得注意的是，晚期（III期和IV期）患者约占参考队列的61.9%，其中74.4%发生进展。在362例随访期间进展的患者中，平均进展时间为确诊后20个月（标准差：12个月）。24例患者在确诊后6个月内首次进展，多数患者的首次进展在初次诊断后7—16个月之间被诊断。
模型确定进展时间的性能：最终XGBoost分类器在患者-月水平实现了优异性能，测试集MCC为0.93，AUROC为0.99。模型输出通过应用固定概率阈值（0.50）转化为患者层面的进展状态和时间预测。其他阈值方法（如动态或持久性阈值）或预测月级概率的后处理策略（如平滑）未进一步改善患者层面性能。测试集中真阳性预测（n=106）的平均时间误差为0.1个月（标准差：3.1个月），MAE为1.5个月。106例预测复发中（测试集108例真实复发），74%在±1个月内被预测，88%在±3个月内，95%在±6个月内。模型未能检测到测试集中108例复发中的2例（2%）。基于测试集中真实与预测首次进展时间构建的Kaplan–Meier曲线高度重叠，表明模型不仅实现了高患者层面分类性能，还再现了进展事件的时间分布。真实与预测复发曲线之间无差异证据（风险比0.96，稳健95% CI 0.89—1.02，稳健得分检验P=0.2）。
特征重要性：根据平均绝对SHAP值排序，确诊后月数是最具影响力的特征，其次是moc_after（自该患者上次多学科肿瘤会诊报销以来的月数）、chemo_fraction（该患者此前有化疗报销月份的占比）、ca125_fraction（此前有CA125检测报销月份的占比）和surgery_fraction（此前有手术报销月份的占比）。
四、讨论与结论
本研究证明了利用机器学习回顾性估算上皮性卵巢癌疾病进展的可行性，利用了基于人群的真实世界癌症登记和行政健康数据。将任务构建为患者-月水平的离散时间分类问题，所得XGBoost模型在进展前与进展后月份之间实现了优异区分能力（AUROC：0.99），转化为个体患者层面检测进展的高准确性（98%灵敏度和91%特异度）。模型还以仅1.5个月的MAE捕获了进展时间，生成的进展曲线与参考数据密切重叠。最具影响力的特征在临床上合理，进一步支持了模型的强预测性能。该研究开发的方法框架将促进卵巢癌生存和治疗效果的进一步流行病学研究，并可应用于其他癌症。
与欧洲关于进展和复发登记的推荐一致，研究仅对接受肿瘤导向一线治疗的患者估算进展。由于缺乏治疗反应数据，无法区分进展和复发。然而，在临床背景下，这一区分仍然具有挑战性，因为它依赖于确认无病状态，而残余肿瘤细胞未被检测到的风险常使确认困难。因此，无法分别识别进展和复发不被认为影响模型的相关性。
已有几项研究使用行政数据识别和估算复发或进展的时间，但仅少数聚焦于卵巢癌。Coles等人的研究基于英国某医疗中心上皮性卵巢癌患者的数据，训练了四种机器学习算法估算任何复发或进展事件（不限于首次事件）的代理日期，模型仅基于结构化化疗数据。最佳随机森林模型实现了99%灵敏度和95%特异度，AUROC为0.99，与本研究结果相当一致。另外两项研究（一项来自美国医疗中心，一项来自韩国）开发了基于规则的算法检测卵巢癌复发，利用治疗编码、继发恶性肿瘤诊断编码、影像笔记或CA-125结果，性能结果不一。由于方法学差异（包括患者选择、数据可用性和特征以及报告的性能指标），研究间直接比较仍具挑战性。与若干其他研究不同，本研究纳入了所有疾病分期，特别是IV期——卵巢癌中约占三分之一患者且比例上更多早期复发事件——从而增强了算法的临床相关性。
研究评估了临床专家预定义的专家驱动信号（如两次CA125检测后10—14天间隔内出现影像操作的模式），但没有任何单一专家驱动信号足以估算进展（灵敏度和特异度>60%），将其加入模型也未带来实质性性能改善。最终模型仅保留原始数据信号，从而增加了对其他癌症类型的潜在适用性。
需要承认一些局限性。临床参考数据集需要大量人工标注，因此规模相对有限。患者来自七家临床中心而非从人群中随机抽取，尽管抽样设计最小化了区域变异的影响，测试集不能被视为完全代表性的人群样本。数据提取由经过培训的标注员使用标准化定义进行，并在共识会议中讨论，但中心之间仍可能存在一定变异。研究将患者限定为BCR数据库中未登记其他癌症的患者，可能导致对具有遗传性综合征（如BRCA 1/2突变和Lynch综合征）患者的不成比例排除。
在比利时缺乏系统性疾病进展登记的情况下，研究人员成功开发并验证了一种能够利用癌症登记和行政健康数据在人群层面回顾性估算上皮性卵巢癌进展时间的算法。针对多中心临床参考数据集的验证证实了该方法的可靠性。未来工作将涉及估算整个比利时上皮性卵巢癌患者队列的进展。这一在人群层面仍 largely 未被充分研究的结局显著影响癌症负担和患者随访，对医疗保健规划至关重要，将为公共卫生、患者和肿瘤学提供信息。
本研究强调，对人群层面行政记录的自动化数据挖掘为估算卵巢癌进展时间提供了一种有价值且可扩展的替代方案，尤其是在临床文档不完整、不标准化或不可用的环境中。
