《Leukemia》：MAIA frailty subgroup analysis: long-term follow-up with daratumumab plus lenalidomide/dexamethasone in transplant-ineligible newly diagnosed myeloma
编辑推荐：
在MAIA（达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松对比来那度胺和地塞米松单药治疗新诊断多发性骨髓瘤）研究中，与Rd相比，达雷妥尤单抗联合来那度胺/地塞米松（D-Rd）改善了不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在此
在MAIA（达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松对比来那度胺和地塞米松单药治疗新诊断多发性骨髓瘤）研究中，与Rd相比，达雷妥尤单抗联合来那度胺/地塞米松（D-Rd）改善了不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在此，研究人员报告了一项按虚弱状态分组的更新亚组分析。研究人员使用年龄、查尔森合并症指数（CCI）和基线东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）进行回顾性虚弱评估；患者被分为健康组、中等组、非虚弱组（健康+中等）或虚弱组。在中位随访64.5个月后，与非虚弱亚组相比，D-Rd相对于Rd的OS获益得以维持（中位值，未达到[NR]对比69.8个月；风险比[HR]，0.53；95%置信区间[CI]，0.37–0.76；P?=?0.0004）；在虚弱亚组中，OS的HR点估计值倾向于D-Rd优于Rd（NR对比50.4个月；HR，0.79；95% CI，0.58–1.06；P?=?0.1128）。在各虚弱亚组中，D-Rd组相较于Rd组均观察到改善的PFS、完全缓解或更好率（≥CR）以及微小残留病阴性（MRD阴性，10–5）。在各虚弱亚组中，D-Rd组的治疗持续时间始终长于Rd组，这突显了达雷妥尤单抗在虚弱患者中改善疾病控制及长期耐受性。尽管受限于使用基线特征进行回顾性虚弱评估，这些长期数据仍继续支持D-Rd在不适合移植的NDMM患者中改善PFS和提高深度缓解率的治疗获益，且不受虚弱状态影响。
研究背景与目的
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性肿瘤。对于不适合接受自体干细胞移植（autologous stem cell transplant，ASCT）的新诊断多发性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）患者，标准治疗方案通常包括来那度胺和地塞米松（lenalidomide/dexamethasone，Rd）。达雷妥尤单抗（daratumumab）是一种靶向CD38的人源IgGκ单克隆抗体，具有直接的抗肿瘤作用和免疫调节机制。在MAIA III期临床试验的主要分析中，将达雷妥尤单抗加入Rd方案（D-Rd）相较于Rd显著延长了不适合移植NDMM患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS），并诱导了更深度的缓解。虽然年龄是决定治疗策略的重要因素，但基于虚弱状态的评估更为全面，因为它同时考虑了年龄、合并症和功能状态。此前基于36.4个月中位随访的MAIA虚弱亚组分析显示，D-Rd在不同虚弱状态患者中均保持了PFS获益。然而，随着随访时间的延长，需要更新的数据来评估D-Rd在各虚弱亚组中的长期疗效和安全性，特别是总生存期（overall survival，OS）数据。因此，研究人员开展了此次更新分析，旨在报告MAIA研究中位随访64.5个月时，按虚弱状态分组的D-Rd对比Rd的疗效和安全性结果。
研究方法概述
本研究为一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验（MAIA，NCT02252172）的事后亚组分析。研究人员对入组的737例不适合移植的NDMM患者进行了回顾性虚弱评估。评估基于三个指标：年龄、查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）和基线东部肿瘤协作组体能状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）。根据简化虚弱量表，患者被分为健康组（fit，评分0）、中等组（intermediate，评分1）和虚弱组（frail，评分≥2），并将健康组与中等组合并为非虚弱组（total–non-frail，评分0-1）。主要疗效终点为PFS，次要终点包括OS、完全缓解或更好率（≥CR）和微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性率（检测阈值10–5）。安全性评估关注治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）。
研究结果
患者基线特征
共737例患者被随机分配至D-Rd组（n=368）或Rd组（n=369）。其中，19.8%的患者被归类为健康组，33.9%为中等组，46.3%为虚弱组，非虚弱组占53.7%。虚弱组患者的中位年龄（77岁）高于非虚弱组（71岁）。各组内治疗队列间的基线特征总体平衡。
治疗暴露情况
在所有虚弱亚组中，D-Rd组的总体治疗中断率低于Rd组。各亚组中，D-Rd组因不良事件导致治疗中断的比例均低于Rd组。D-Rd组在各亚组中的中位治疗持续时间均长于Rd组（例如，非虚弱组：54.6个月对比25.8个月；虚弱组：39.1个月对比20.7个月），表明达雷妥尤单抗在虚弱患者中也具有良好的长期耐受性。
疗效结果
经过64.5个月的中位随访，D-Rd相较于Rd的PFS获益在所有虚弱亚组中均得以维持。具体而言，在健康组（中位PFS：未达到[not reached，NR]对比43.5个月；风险比[hazard ratio，HR]=0.57；P=0.0183）、中等组（73.7对比37.4个月；HR=0.43；P<0.0001）、非虚弱组（73.7对比37.8个月；HR=0.48；P<0.0001）和虚弱组（52.2对比30.4个月；HR=0.64；P=0.0018）中，D-Rd均降低了疾病进展或死亡的风险。D-Rd组的60个月PFS率在各亚组中均高于Rd组。
在OS方面，D-Rd的获益在健康组（中位OS均为NR；HR=0.48；P=0.0375）、中等组（NR对比66.4个月；HR=0.52；P=0.0012）和非虚弱组（NR对比69.8个月；HR=0.53；P=0.0004）中得到证实。在虚弱组中，OS的HR点估计值倾向于D-Rd优于Rd（NR对比50.4个月；HR=0.79；P=0.1128），但未达到统计学显著性。所有亚组中D-Rd组的60个月OS率均高于Rd组。当按国际分期系统（International Staging System，ISS）进一步细分时，OS获益主要在非虚弱亚组中观察到。
在缓解深度方面，D-Rd组在各虚弱亚组中均获得了更高的≥CR率和MRD阴性率。例如，在非虚弱组中，D-Rd组的≥CR率为56.6%，而Rd组为27.5%（P<0.0001）；MRD阴性率分别为37.8%和9.5%（P<0.0001）。即使在虚弱组中，D-Rd也显示出显著优势（≥CR率：44.8%对比33.1%，P=0.0279；MRD阴性率：25.6%对比13.0%，P=0.0039）。
安全性结果
D-Rd组在各亚组中3/4级TEAE的发生率较为一致，最常见的是中性粒细胞减少症。虚弱组中严重TEAE和致死性TEAE的发生率最高。值得注意的是，在所有虚弱亚组中，D-Rd组因TEAE导致的治疗中断率均低于Rd组（例如，非虚弱组：13.3%对比23.6%；虚弱组：16.1%对比24.1%）。相反，D-Rd组中来那度胺的中断和剂量调整更频繁，中位相对剂量强度更低，提示临床医生可能在D-Rd组中更倾向于调整来那度胺剂量以管理毒性。
讨论与结论
本项更新分析表明，经过超过5年的长期随访，无论患者基线时的虚弱状态如何，D-Rd方案相较于Rd方案在不适合移植的NDMM患者中均持续展现出PFS改善和更深缓解率的临床获益。OS获益在非虚弱亚组中明确，而在虚弱亚组中呈现出有利趋势但未达统计显著，这可能与虚弱患者本身预后较差、合并症更多有关。值得注意的是，来那度胺的较低起始剂量并未对PFS或OS结局产生负面影响。D-Rd组更长的治疗持续时间突出了达雷妥尤单抗良好的长期耐受性。
研究结论为：在这项更新的MAIA亚组分析中，D-Rd相较于Rd在各虚弱亚组中均维持了改善的PFS和更深的缓解，并且在大多数虚弱亚组中观察到了有利的OS趋势。重要的是，较低的来那度胺起始剂量并未对PFS或OS结局产生负面影响。在所有虚弱亚组中，D-Rd组的治疗持续时间更长，这突显了达雷妥尤单抗在虚弱患者中改善疾病控制和长期耐受性的能力。尽管受限于使用基线特征进行回顾性虚弱评估，这些长期数据继续支持D-Rd在不适合移植的NDMM患者中，无论其虚弱状态如何，均可带来PFS改善和更高深度缓解率的治疗获益。
