基于venetoclax（VEN）的方案对比单药hypomethylating agent（HMA）治疗不适合强化化疗的新诊断急性髓系白血病（AML）：PETHEMA注册组的大规模真实世界比较研究

《Leukemia》：Venetoclax-based therapy versus hypomethylating agents alone in unfit patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a real-world study from the PETHEMA registry

在真实世界中，针对不适合强化化疗的新诊断急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者，基于venetoclax（VEN）的治疗与低甲基化剂（hypomethylating agent, HMA）单药治疗的比较仍受限于随访时间短、基因组检测率低和统计效能不足。研究人员开展了迄今最大规模的比较分析，数据来自PETHEMA注册组，纳入2610例患者（929例基于VEN，1681例HMA）。基于VEN治疗的复合完全缓解（composite complete remission, CRc）率更高（64.4% vs 20.0%；P<0.001），30天死亡率（4.8% vs 7.5%；P=0.011）和60天死亡率（9.7% vs 15.7%；P<0.001）均显著更低。中位总生存期（overall survival, OS）为11.4个月 vs 8.2个月（风险比[hazard ratio, HR]，0.66；95%置信区间[confidence interval, CI]，0.60–0.73；P<0.001），与VIALE-A的结果（HR，0.66）一致，尽管该队列更广泛（东部肿瘤协作组[ECOG] 3–4，4.7%；继发性AML，42.5%；不良风险细胞遗传学，36.5%）。该获益经倾向评分匹配（propensity score matching, PSM；HR，0.66）、时代限制分析（HR，0.71）和多变量Cox回归确认。出现了获益的分子梯度——在IDH2（HR，0.43）、NPM1（0.46）、FLT3-ITD（0.48）、IDH1（0.55）和有利风险细胞遗传学（0.25）中最大。在TP53突变AML中，OS显著改善（HR，0.70），但仍很差（7.0个月 vs 3.7个月）；在继发于既往骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）或骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms, MPN）的AML中未观察到获益。这些发现确认并扩展了VIALE-A，优化了常规实践中基于VEN治疗的患者选择。

研究背景：急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）主要发生于老年人，中位诊断年龄为68岁，≥70岁患者5年总生存期（overall survival, OS）低于10%。在不符合强化化疗条件患者中，VIALE-A显示venetoclax（VEN）联合azacitidine（AZA）较安慰剂联合AZA显著改善OS，中位14.7个月 vs 9.6个月，风险比（hazard ratio, HR）0.66，复合完全缓解（composite complete remission, CRc）率66.4% vs 28.3%。长期随访确认预设亚组持续获益。但VIALE-A排除了ECOG≥3、显著器官功能障碍和既往低甲基化剂（hypomethylating agent, HMA）暴露患者，其普遍性不确定。真实世界研究报告较低缓解率和较短生存，汇总中位OS为9–12个月，24项研究的meta分析未能在meta分析层面显示显著OS获益，可能因研究间异质性和大型比较队列有限。最大已报告比较分析（619例VEN+HMA vs 480例HMA）受短随访和低基因组检测率限制。因此，研究人员开展PETHEMA注册组真实世界回顾分析，比较基于VEN治疗与HMA单药，纳入2610例不适合强化化疗患者，旨在明确VIALE-A生存获益是否在大型未选择真实世界队列中再现，以及哪些临床和分子亚组从加用VEN获益。研究结论为：基于VEN治疗与更高CRc、更低早期死亡和更长OS相关，效应与VIALE-A一致，并发现分子获益梯度，而继发于既往MDS或MPN的AML无实质获益，为常规选择基于VEN治疗提供依据。

关键技术方法：数据来自PETHEMA AML注册组（NCT02607059），覆盖PETHEMA Spain、GPLA Portugal、GATLA/SAH Argentina、ACHO/RENEHOC Colombia和GRELAM Chile连续患者，来自188家中心。纳入新诊断非早幼粒细胞AML，一线HMA单药或基于VEN方案，由医生判断不适合强化化疗；HMA患者2003年9月至2025年10月，VEN患者2016年11月至2025年10月，排除一线临床试验。反应按2022欧洲白血病网（European LeukemiaNet, ELN）建议本地评估，无中心裁决。主要终点OS；次要终点包括CRc、无病生存期（disease-free survival, DFS）、30/60天死亡率、首次CRc后异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）。统计采用Mann–Whitney U检验、χ²或Fisher精确检验、反向Kaplan–Meier法、Kaplan–Meier法和log-rank检验、Cox比例风险模型、预设多变量Cox回归、完整病例分析和MICE（m=20）敏感性分析、倾向评分匹配（propensity score matching, PSM；HMA限2010–2020年，1:1最近邻无放回，caliper为logit倾向评分0.1 SD，细胞遗传风险精确匹配，标准化均数差<0.1），分子亚组分析为探索性；使用R 4.2.2并遵循STROBE。随访更新至2025年11月13日。

研究结果：
研究人群：2003—2025年从PETHEMA注册组识别2610例新诊断AML，929例（35.6%）接受基于VEN治疗，1681例（64.4%）接受HMA。基于VEN中，AZA+VEN为864例（93.0%），DEC+VEN为38例（4.1%），LDAC+VEN为27例（2.9%）；HMA中AZA为1430例（85.1%），DEC为251例（14.9%）。DEC+VEN和LDAC+VEN较AZA+VEN纳入更高比例继发性AML（sAML）和既往HMA暴露者。VEN组第1周期中位暴露28天。VEN组略年轻，ECOG 0–2更多，WBC≥15×10⁹/L更多；sAML、既往HMA暴露、细胞遗传风险和关键分子改变无显著差异。存在时间不平衡：99.4%基于VEN患者2019年后诊断，HMA组仅37.0%。

治疗反应：2145/2610例（82.2%）可评估。CRc率为64.4% vs 20.0%，P<0.001；真实完全缓解（complete remission, CR）48.4% vs 15.1%，伴血液学恢复不完全的CR（CR with incomplete hematologic recovery, CRi）11.8% vs 4.7%，形态学无白血病状态（morphological leukemia-free status, MLFS）4.1% vs 0.1%。耐药率14.2% vs 46.6%，部分缓解无差异，评估前死亡11.0% vs 20.8%。基于VEN方案中AZA+VEN的CRc最高（65.8%），DEC+VEN为58.1%，LDAC+VEN为30.8%；HMA组AZA与DEC无差异。诊断至记录反应中位时间2.0个月 vs 3.9个月。CRc获益在各临床和分子亚组一致，IDH2突变AML绝对差异最大（79.7% vs 22.8%），MDS/MPN-AML和TP53突变AML较小但仍显著。30天死亡率4.8% vs 7.5%，60天死亡率9.7% vs 15.7%。

总生存期：中位随访25.3个月。中位OS为11.4个月 vs 8.2个月，HR 0.66，P<0.001；1、2、3年OS率分别为48.7%、31.4%、21.4% vs 37.9%、15.5%、8.7%。AZA与DEC单药无显著OS差异；基于VEN方案中AZA+VEN优于DEC+VEN（HR 1.48）和LDAC+VEN（HR 1.98）。时代限制分析（VEN 2021–2025 vs HMA 2010–2020）确认持续OS获益，HR 0.71。

亚组分析：年龄<75岁和≥75岁HR均为0.67；ECOG 0–2 HR 0.66；ECOG 3–4者（n=176）HR 0.65，P=0.055，未达统计学显著。新诊断AML HR 0.60，sAML HR 0.77。按病因，获益限于治疗相关AML（therapy-related AML, t-AML；HR 0.60），MDS-AML（HR 0.88）、MDS/MPN-AML（HR 1.10）和MPN-AML（HR 0.86）无显著改善。HMA初治患者HR 0.64，既往HMA暴露者HR 0.78，不显著。细胞遗传学风险中，有利组HR 0.25，中危组HR 0.65，不良组HR 0.72。分子亚组中，IDH2突变HR 0.43，中位OS 24.3 vs 8.0个月，2年OS 51.2% vs 21.6%；IDH1突变HR 0.55，21.0 vs 11.9个月；NPM1突变HR 0.46，15.4 vs 6.2个月；FLT3-ITD HR 0.48，11.1 vs 4.9个月；FLT3-TKD HR 0.57，不显著；TP53异常HR 0.70，7.0 vs 3.7个月，其中二代测序（next-generation sequencing, NGS）检测的TP53突变HR 0.67，而仅FISH/核型异常HR 0.80，不显著。

异基因造血干细胞移植：622例CRc患者有移植数据，53例（8.5%）在首次CRc接受allo-HSCT，基于VEN组11.1% vs HMA组4.9%，P=0.010。移植后OS在两组间无显著差异。将患者于allo-HSCT日期删失后，基于VEN治疗生存获益未实质改变，HR 0.67。

无病生存期：中位DFS为10.3个月 vs 11.5个月，HR 0.88，P=0.148。仅医学研究理事会（Medical Research Council, MRC）2010有利风险组显示显著DFS获益，HR 0.10。

倾向评分匹配分析：匹配后每组508例，基线特征平衡。基于VEN治疗确认OS优势，中位11.1个月 vs 8.1个月，HR 0.66，P<0.001；2年OS 30.6% vs 14.8%。DFS无显著差异，HR 0.82，P=0.116。额外纳入NPM1、FLT3-ITD和TP53分子协变量的敏感性PSM分析得到一致估计，HR 0.67。

多变量分析：完整数据796例，581个事件。基于VEN治疗仍独立与改善OS相关，调整后HR 0.66，P<0.001。独立不良因素包括ECOG 3–4（HR 2.32）、不良细胞遗传学风险（HR 1.51）、年龄≥75岁（HR 1.38）和sAML（HR 1.35）。分子协变量中，IDH1突变保留独立有利效应（HR 0.71），TP53呈边界性 worse OS趋势（HR 1.25，P=0.066），NPM1、FLT3-ITD和IDH2不独立显著。Schoenfeld残差提示ECOG、NPM1、FLT3-ITD和TP53存在比例风险偏离（全局P=0.023），治疗变量无违背（P=0.868）。MICE（m=20）敏感性分析中，基于VEN治疗调整HR几乎相同，为0.66。

讨论部分总结：研究人员认为这是迄今最大真实世界分析，强调基于VEN方案在MDS-AML和MPN-AML中缺乏实质获益。CRc和OS改善幅度与VIALE-A一致，尽管本研究队列包含ECOG 3–4、既往HMA暴露、不良细胞遗传学和sAML等VIALE-A排除或较少纳入者。真实世界基于VEN组中位OS低于VIALE-A，HMA组与关键HMA试验及既往PETHEMA-DATAML-SAL分析接近。既往最大比较受短随访、少调整和低基因组检测限制；本研究样本更大、随访更长、约60%患者有分子特征。AZA+VEN为主要骨架，DEC+VEN和LDAC+VEN多用于更差患者，支持AZA+VEN为不适合AML当前骨架。OS优势主要由更高CRc和更低早期死亡驱动，应答者DFS与HMA单药相当。细胞遗传学风险获益梯度与生物学异质性相关；ELN 2024四基因分类可能更有效。IDH2突变获益最大，IDH1较小；FLT3-ITD获益显著，FLT3-TKD不显著；TP53突变有统计OS获益但生存仍差；NPM1突变深度获益。年龄<75岁获益与VIALE-A长期随访一致。MDS/MPN继发AML获益衰减。allo-HSCT率在基于VEN组更高，提示可作为移植桥接，删失移植后获益未变。多变量支持VEN独立获益。限制包括回顾性设计、选择偏倚、未测混杂、时间不平衡、支持治疗改善可能影响、分子检测异质性、无系统毒性/生活质量/微小残留病数据、未捕获周期数和抗真菌预防，以及匹配后VEN组仍略年轻且体能状态更好。

研究结论翻译：总之，这项大型跨国注册研究显示，在真实世界实践中，与HMA单药相比，基于VEN的治疗与改善的OS相关，其治疗效应与VIALE-A试验一致。识别出的获益分子梯度——在IDH2、IDH1和NPM1突变患者中最明显，而在源于既往髓系肿瘤的AML中几乎消失——为个体化治疗决策提供了临床可操作信息。