《Journal of Public Health Dentistry》：Dietary Quality and the Association Between Tooth Loss and Cognitive Performance in Older Adults: A Causal Mediation Analysis of NHANES 2011–2014
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目的：量化牙齿缺失与认知表现之间的关联在多大程度上可统计学归因于膳食质量。
方法：对2600名60–80岁成年人（NHANES 2011–2014）进行横断面因果中介分析。功能性牙齿缺失（天然牙<20颗）为暴露因素，膳食质量（健康饮食指数2020；HEI-20
目的：量化牙齿缺失与认知表现之间的关联在多大程度上可统计学归因于膳食质量。
方法：对2600名60–80岁成年人（NHANES 2011–2014）进行横断面因果中介分析。功能性牙齿缺失（天然牙<20颗）为暴露因素，膳食质量（健康饮食指数2020；HEI-2020）为中介变量，复合认知z评分（处理速度、情景记忆、语义流畅性）为结局。采用调查加权模型估计总效应；中介量基于未加权模型估计，并采用1000次自举重复抽样。
结果：严重牙齿缺失与较低的认知z评分相关（调查加权β = ?0.167 SD；95% CI: ?0.226, ?0.107），且膳食质量更低（?2.8 HEI-2020分；95% CI: ?3.7, ?2.0）。膳食质量解释了该关联的8.9%（95% CI: 3.8%–16.9%）。中介效应绝对值较小（?0.012 SD，约合0.2个数字符号替换测验原始分），且较为脆弱：仅需相当于种族/民族所隐含混杂强度的1.5倍的未测量中介–结局混杂即可使其归零；在牙列完整亚样本中调整牙周状况后，该效应仅处于临界显著水平（7.7%；95% CI: 0.1%–32.6%；p = 0.047）。
结论：膳食质量仅解释了牙齿缺失–认知关联横断面关联中的一小部分。由于暴露、中介与结局为同期测量，且估计对合理混杂较为敏感，上述发现与膳食中介通路相一致，但尚不能确立该通路。牙齿缺失与较差膳食之间的稳健关联仍支持在老年人口腔诊疗中开展营养筛查。
一、研究背景与问题提出
痴呆症影响全球超过5500万人，是可修饰风险因素占新发痴呆病例比例高达40%的重大公共卫生挑战。功能性牙齿缺失（天然牙少于20颗）影响美国约三分之一的老年人，且既往观察性研究已一致发现其与认知功能较差相关。然而，这一关联背后的生物学机制尚未充分阐明。既往两项研究曾采用膳食多样性评分对牙齿缺失与痴呆/认知的关联进行中介分析，分别报告约23%和11.7%的关联由膳食介导，但均未使用经过验证的膳食质量指数、连续多维度认知结局或具有全国代表性的美国样本，也未对中介估计所依赖的中介–结局混杂进行定量敏感性分析。识别潜在可修饰的中介通路——尤其是属于牙科医师咨询与修复规划范畴的膳食质量——将为以认知为导向的口腔保健提供证据基础。
二、研究设计与主要方法
研究人员利用NHANES 2011–2014（G和H周期）数据开展横断面研究，最终纳入2600名60–80岁成年人。暴露为功能性牙齿缺失（<20颗天然牙），依据口腔健康检查客观计数；中介为健康饮食指数2020（HEI-2020），基于24小时膳食回忆数据按NCI标准评分算法计算；结局为CERAD词语列表、动物流畅性测验和数字符号替换测验（DSST）三项测验标准化后平均的复合认知z评分。协变量依据有向无环图预先选定，包括年龄、性别、种族/民族、教育、贫困收入比、BMI、糖尿病、高血压、吸烟史、休闲体力活动和PHQ-9抑郁评分。分析分为两个层面：描述性统计、暴露–中介回归及总效应估计纳入NHANES复杂调查设计（调查加权）；中介效应（平均因果中介效应ACME、平均直接效应ADE及中介比例PM）则基于未加权完全病例普通最小二乘模型，采用mediation R包在潜在结局框架下估计，置信区间由1000次非参数自举获得。预设三项敏感性分析：ρ敏感性分析及其对实测协变量的基准化、E值计算、以及牙周调整（CDC/AAP定义）、牙科就诊频率和两日膳食回忆完成者限制等稳健性检验。此外，研究人员在健康与退休研究（HRS；N = 7402）中进行总效应的二次跨队列一致性检验。
三、研究结果
3.1 样本特征：2600名参与者中，38.7%存在严重功能性牙齿缺失（调查加权患病率）。牙齿缺失者年龄更大、非西班牙裔黑人比例更高、教育与收入更低、代谢合并症和抑郁症状负担更重（均p < 0.05）。
3.2 牙齿缺失对HEI-2020的影响：调查加权多变量回归显示，严重牙齿缺失与显著较低的HEI-2020评分相关（β = ?2.814，95% CI: ?3.652, ?1.976；p < 0.001），主要由蔬菜、全水果和全谷物摄入减少驱动。
3.3 主要因果中介分析：调查加权总效应为?0.167 SD（95% CI: ?0.226, ?0.107；p < 0.001）。未加权中介模型中，HEI-2020膳食质量解释了总效应的8.9%（ACME = ?0.012 SD，95% CI: ?0.020, ?0.006；ADE = ?0.126 SD，95% CI: ?0.184, ?0.077；PM = 8.9%，95% CI: 3.8%–16.9%；均p < 0.001）。
3.4 敏感性分析：ρ敏感性分析显示ACME在ρ* = 0.07处归零，对应残差方差份额乘积（R2M × R2Y）为0.005；基准化分析表明，该阈值约为最强实测混杂（种族/民族，隐含ρ = 0.048）的1.5倍。E值方面，总效应E值为1.53，ACME的E值为1.12，表明中介成分更为脆弱。牙周调整后（牙列完整亚样本，N = 1544），总效应为?0.095 SD（p = 0.011），中介比例为7.7%（95% CI: 0.1%–32.6%；p = 0.047），处于临界显著水平，被报告为不确定结果。限制于两日膳食回忆完成者（N = 2414）的分析结果与主分析高度一致（PM = 9.1%，p < 0.001）。调整牙科就诊频率后总效应为?0.151（95% CI: ?0.212, ?0.089）。
3.5 亚组分析：年龄组、性别和种族/民族均未检测到显著交互作用（所有p交互 > 0.05），表明关联及膳食通路估计在各人口学亚组间基本一致。
3.6 HRS跨队列一致性检验：在HRS Wave 11（2012；N = 7402）中，无牙症与?0.184 SD较低的复合认知z评分相关（95% CI: ?0.226, ?0.142；p < 0.001），Wave 12（2014；N = 7029）估计为?0.176 SD（95% CI: ?0.219, ?0.133；p < 0.001），方向与NHANES调查加权总效应一致。该分析仅检验总效应，因HRS不收集膳食回忆数据，无法评估中介通路。
四、讨论与结论
研究人员指出，膳食质量仅解释了牙齿缺失–认知关联中的一小部分（8.9%），且中介效应绝对量极小（约0.2个DSST原始分），远低于个体临床可检测阈值；总效应本身（约2.9个DSST分）在个体层面也属温和，但在牙齿缺失高患病率背景下具有人群层面的意义。中介估计对未测量混杂较为脆弱，且牙周调整后仅达临界显著，故应视为提示性而非确证性证据。与既往两项研究（23%和11.7%）相比，本研究估计值最低，可能与膳食多样性评分与HEI-2020的测量差异、结局定义差异及更广泛的协变量调整有关。研究人员强调，三项独立研究在不同大陆、使用不同膳食指标和设计均发现正向但占少数的中介比例，方向性令人安心，但估计值离散度大，且低端估计对合理混杂不稳健。
研究结论部分指出：在美国60–80岁成年人全国代表性样本（NHANES 2011–2014；N = 2600）中，严重功能性牙齿缺失与较低复合认知表现相关（调查加权β = ?0.167 SD），膳食质量在未加权因果中介模型中解释了该横断面关联的8.9%。中介成分较小，牙周调整后仅达临界显著，且仅需比最强实测混杂略强的未测量中介–结局混杂即可使其归零。这些发现与口腔健康通过膳食通路影响认知功能相一致，但尚不能确立该通路，需时间顺序测量的纵向研究加以证实。在此之前，牙齿缺失与较差膳食质量之间的稳健关联为在老年人口腔诊疗中整合营养筛查提供了充分依据。
