DAF-16/FOXO转录因子通过增强DNA损伤应答保护线虫基因组完整性

《BMC Biology》：DAF-16/FOXO maintains genome integrity following genotoxic stress

　　**摘要****背景**维护基因组完整性对于跨代准确传递遗传信息以及防止早衰至关重要。DNA损伤应答（DDR）通过传感蛋白、信号中继蛋白和修复机制的协同系统来保护基因组免受致突变胁迫的伤害。由于DNA修复是一项高度耗能的活动，该过程受到严格调控，并与多种代谢通路协调配合。营养感知型胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路（IIS）因其在线虫中通过其下游FOXO转录因子DAF-16在衰老和寿命调控中的作用而得到了广泛研究。然而，该通路通过调控DDR参与维持基因组完整性的机制目前了解有限。**结果**在本研究中，我们证明了DAF-16/FOXO在线虫中通过激活DDR修复基因的表达来维护基因组完整性的作用。在低IIS信号条件下，活化的DAF-16/FOXO直接结合DDR基因的启动子，确保其表达维持在较高水平，这对于及时修复DNA损伤至关重要。有趣的是，我们发现DAF-16不仅在有丝分裂后（体细胞）中发挥作用，也在有丝分裂/减数分裂生殖细胞中发挥作用以支持DNA完整性。我们还确定DAF-16(d/f)亚型（而非DAF-16(a)亚型）对于维持生殖系基因组完整性是必不可少的。此外，DAF-16的活化主要通过经典DDR组分增强DDR，其次通过凋亡介导的受损生殖细胞清除机制发挥较小作用。**结论**总体而言，我们的研究确立了DAF-16/FOXO在DDR中的作用在进化上具有保守性，与其哺乳动物同源物相似，并为FOXO/DAF-16介导的基因组完整性保护机制提供了机制性见解。