猫毛滴虫整合性药物靶点优先筛选及其药物重定位机遇

《BMC Genomics》：Integrative omics reveals candidate drug-repurposing targets in Tritrichomonas foetus

摘要背景猫毛滴虫病是由鞭毛原虫 *Tritrichomonas foetus*（猫毛滴虫）引起的一种全球分布的猫慢性大肠腹泻。目前唯一具有临床疗效的药物是超适应症使用的5-硝基咪唑类药物罗尼达唑（ronidazole），该药物治疗窗口狭窄，且已在三个大洲记录到临床耐药性。*T. foetus* 上一次全面的计算机药物靶点优先级筛选发表于十年前，仅基于与ChEMBL的同源性提出了113个候选物；此后基因组学和药理学领域已发生了巨大变化，但尚未进行过任何整合性重新分析。结果从K株的预测蛋白质组（25030种蛋白质）出发，通过一种整合性减法分析流程——结合对猫宿主蛋白质组的过滤、三个药理学参考数据库、三种模式真核生物的必需基因资源以及PHI-base毒力参考——共筛选出433个优先候选物。将该流程应用于染色体尺度的KV-1株基因组组装后，获得了436个候选物，跨株回收率为66%（以互比最佳比对为准）。基因水平表达分析显示，82.7%的优先候选物在猫分离株G10/1中活跃转录；对排名前三的候选物进行的验证性对接筛选获得了内部一致的基于结构的亲和力排序，尚待实验验证。表达量最高的十个候选物中有九个对应于已有临床进展小分子抑制剂的一个蛋白质家族；第十个为Rab4B GTPase，属于范围更广、药理学上可调控的Ras/GTPase超家族，但目前尚未表征出Rab4B特异性抑制剂。结论本研究为 *T. foetus* 提供了大幅扩展且经过交叉验证的药物靶点图谱。表达量最高的十个优先候选物中有九个属于已有临床进展小分子抑制剂的蛋白质家族，具体包括Hsp70和Hsp90分子伴侣、CDC48/p97 AAA+ ATPase、泛素-蛋白酶体途径以及丝氨酸/苏氨酸激酶；第十个为Rab4B GTPase，属于范围更广的Ras/GTPase超家族，但目前尚未表征出Rab4B特异性抑制剂。这些靶点共同为猫毛滴虫病的药物重定位研究提供了立即可用的机遇——该疾病目前尚无获批治疗药物，且超适应症使用的罗尼达唑耐药性正日益被记录。