BTLA在高浆液性卵巢癌中的表达特征、预后关联及与肿瘤免疫微环境的探索性研究

《BMC Women's Health》：Exploratory characterization of BTLA-associated immune states in high-grade serous ovarian cancer using single-cell transcriptomics and multi-omics integration

　　

摘要

目的

探讨B和T淋巴细胞衰减器（BTLA）在高浆液性卵巢癌（HGSOC）中的生物学及潜在预后意义，包括其与新辅助化疗（NACT）组及肿瘤免疫微环境（TIME）的关联。

方法

采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）并与公共转录组数据集整合，以表征BTLA表达及其与PN–TN治疗组状态（PN，新辅助化疗前；TN，新辅助化疗后）和肿瘤免疫微环境的横断面关联。使用最后可获得随访时记录的状态构建探索性二分类机器学习模型，仅用于候选特征优先级排序；这些模型未纳入随访持续时间或右删失信息，也不解释为生存预测模型。使用时间至事件关联分别通过LASSO-Cox和Cox比例风险回归评估，这些回归纳入了总生存时间和删失状态。进行拟时间轨迹分析以探索BTLA在推断转录状态中的分布。所有计算分析均被视为探索性和假设生成性质。

结果

探索性横断面分析表明PN组和TN组之间BTLA可检测细胞存在差异。然而，治疗组与患者身份和采样部位存在混杂，且仅一名患者在两个时间点均提供了样本；因此，这些发现不能解释为治疗诱导的变化。共识别出17个预后基因。在随后对321例TCGA-OV患者进行的分层多变量分析中，在考虑相关临床和免疫组成变量后，较高的BTLA表达与较低的死亡风险相关（每增加一个标准差的校正HR=0.76，95% CI 0.66–0.88；P < 0.001）。在探索性跨队列比较中，TCGA-OV样本中总组织BTLA表达高于GTEx正常卵巢样本。然而，疾病状态与队列和数据源完全混杂，观察到的差异无法与组织组成或免疫细胞浸润的差异区分开来。BTLA在肿瘤组织中表达升高，并与免疫浸润相关，与STAT3和IRF1等转录因子相关。拟时间分析显示BTLA沿推断轨迹的表达具有异质性，该结果被解释为探索性而非时间序列性的。

结论

BTLA与卵巢肿瘤组织数据集和HGSOC的免疫背景存在探索性关联；然而，现有的总转录组比较无法区分肿瘤特异性调控与免疫细胞丰度、组织组成或数据源的差异。预后关联在不同队列间不一致。化疗前/后、跨队列表达和生存发现均为探索性和假设生成性质；在BTLA可被视为HGSOC中经验证的预后生物标志物之前，需要更大规模的独立队列，特别是包含配对化疗前/后采样及BTLA表达的正交验证。