视网膜影像与Visionary AI解码妊娠系统性血管健康及高血压疾病

《Nature Biotechnology》：Decoding systemic vascular health and hypertensive disorders in pregnancy through retinal imaging and Visionary AI

妊娠高血压疾病(Hypertensive Disorders of Pregnancy, HDPs)源于早期胎盘与系统性血管功能障碍，然而当前早孕期筛查仍不精确、机制不透明且实施困难。研究人员提出Visionary AI，一个可解释平台，将视网膜影像与基于图的血管建模相整合，在临床发病前预测HDPs。Visionary AI把视网膜图像转化为微血管结构的拓扑与几何表征，从而基于具有生物学依据的血管特征而非通用图像嵌入或临床变量进行风险预测。在1267例妊娠的前瞻性开发队列中，Visionary AI对子痫前期在全体人群对照设定下取得强性能（曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)=0.91，平均精度(Average Precision, AP)=0.81）。一个稳定性优化模型在未重新训练情况下迁移至独立外部验证队列，取得AUC=0.81、AP=0.68，并优于临床与深度学习基准。反复出现的特征涉及视网膜血管拓扑、几何、网络复杂性与层级组织，将母体视网膜定位为系统性血管健康的微创生物传感器，并将Visionary AI定位为妊娠风险分层的生物学可解释框架。

研究背景方面，妊娠高血压疾病（HDPs）包括妊娠期高血压（Gestational Hypertension, GHTN）、子痫前期（Preeclampsia, PEC）、慢性高血压（Chronic Hypertension, CHTN）叠加子痫前期以及子痫，影响2–15%妊娠，是全球孕产妇死亡第二大原因。HDPs通常在20周后因高血压、蛋白尿或器官功能障碍才被诊断，而低剂量阿司匹林若在16周前启动可将早产型子痫前期风险降低最多62%，因此亟需早孕期、可解释、低成本的风险识别工具。现有方法如FMF（Fetal Medicine Foundation）风险计算器依赖临床变量与部分标志物，成本高且实施不一致；sFlt-1/PlGF比值主要用于中晚孕疑似病例；PROMPT等视网膜AI模型或依赖临床变量，或为不可解释的卷积神经网络（Convolutional Neural Network, CNN），且人群同质化。研究人员由此开展Visionary AI研究，结论是：视网膜微血管图谱可作为子系统性血管内皮与血管生成的窗口，在发病前数月预测PEC、GHTN与CHTN，并在跨机构、跨设备外部队列中保持信号稳定，意义重大在于为《Nature Biotechnology》所代表的高水平转化研究提供了非侵入、可解释、可扩展的妊娠血管表型框架。

关键技术方法上，研究人员在哥伦比亚大学（CU）开发队列1267例、纽约大学（NYU）独立外部验证队列79例早孕期6–13周超广角视网膜影像基础上，先用专用视网膜血管分割AI生成血管分割图像（Vessel Segmentation Image, VSI），多图合并；再提取图结构、几何、拓扑、嵌套树与复杂性特征；采用留一交叉验证（Leave-One-Out Cross-Validation, LOOCV）训练基学习器并以堆叠元学习器（metalearner）集成；稳定性优化模型以跨非重叠对照的AUC下限与AP变异筛选、递归特征消除后直接外推NYU，不用人群标签重训，并与FMF、阿司匹林适应证规则、RETFound基础模型、Inception-ResNet-v2对照。

研究结果部分，队列特征与研究设计显示，CU以拉丁裔为主，NYU年龄更大、体外受精（In Vitro Fertilization, IVF）更多、设备为Optos California，支持外部验证价值。Visionary AI框架与评估策略提出图像到VSI、特征到基学习器、元学习器三级流程，并在高对比、全体人群、稳定性优化三档设定中评估。高对比CU分析识别子痫前期相关视网膜血管信号中，病例对精选健康对照取得AUC=0.94、AP=0.92，证明信号存在。全体人群CU分析支持临床异质人群中的子痫前期预测中，性能优化模型对PEC达AUC=0.91±0.05、AP=0.81±0.11，加FMF无实质提升，亚型严重型、非严重型、早发（Early-Onset Preeclampsia, EOPE）、晚发（Late-Onset Preeclampsia, LOPE）均保持TPR>0.70（FPR=0.08）。稳定性优化模型降低复杂度并优先可重复视网膜血管信号中，从96个候选基学习器收缩为每折8个非冗余学习器，反复选中图拓扑、盒计数（box counting）、累积尺寸分布、血管长度/角度与迂曲特征。稳定性优化模型推广至独立NYU验证队列中，未重训取得AUC=0.81、AP=0.68，按机构年患病率校正后仍有临床可用PPV与NPV。Visionary AI补充既有临床风险分层方法中，NYU上优于FMF（AUC 0.73、AP 0.50）与阿司匹林资格规则（FPR 0.47），在阿司匹林推荐亚组AUC=0.95、AP=0.85。Visionary AI优于有限事件临床队列中的直接图像级RETFound基础模型与Inception-ResNet-v2中，后两者外推近随机，说明低维生物特征更适合小事件队列。稳定视网膜血管特征支持Visionary AI生物学可解释性中，单变量分析显示分支数、拓扑长度、总平方曲率迂曲、环路数、盒计数在PEC病例异常，符合微血管稀疏与内皮功能障碍。Visionary AI在GHTN与孕前高血压中的泛化性中，CU对GHTN AUC=0.91、CHTN AUC=0.90；NYU对GHTN AUC=0.67；GHTN与CHTN更似局部层级简化，PEC更似全局稀疏与紊乱。

讨论部分总结，研究人员指出Visionary AI的核心贡献是把视网膜血管转化为图拓扑、几何、网络复杂性与层级结构的可量化系统，并在跨人群、工作流与设备下转移。视网膜签名与子痫前期全身内皮功能障碍、毛细血管稀疏（capillary rarefaction）、小动脉壁增厚及网络冗余下降一致，但归因分析仅为假设生成而非因果。相比FMF与ACOG阿司匹林资格标准，视网膜特征提供补充信息；相比RETFound等端到端深度学习，特征化路径更适配低事件妊娠队列。局限性为绝对病例数仍有限、NYU观察患病率高于机构年均、亚型和多中心地理多样性不足。

研究结论部分翻译：Visionary AI从超广角视网膜图像中解码HDPs的视网膜血管签名，可在临床症状出现前数月预测；其图结构视网膜血管建模在开发队列中可预测，并无重训转移至独立验证队列。该框架可解释，检出的拓扑、分支、迂曲、管径、环路组织与非对称等特征与早期血管简化和网络韧性下降一致。Visionary AI捕捉血管简化的早期征象，契合毛细血管网络稀疏与小动脉壁增厚两类病理过程，共同导致网络冗余降低、灌注下降与缺血易感性升高。该平台快速、非侵入、低成本，可作为现有产科风险评价的视网膜微血管辅助手段，用于强化监测、预防干预与转诊；未来需多中心国际验证并联合循环标志物与胎盘病理以明确机制与落地路径。