Nip1缺失通过线粒体功能障碍加剧老年小鼠脑衰老相关的神经退行性病变

《npj Aging》：Nipsnap 1 deficiency shifts neuronal and synaptic signaling toward inflammatory pathway and impairs cognitive functions in the aging brain

摘要

线粒体质量控制对于维持衰老过程中的神经元功能至关重要。Nipsnap1（Nip1）是一种参与线粒体自噬、代谢调节和细胞衰老的线粒体蛋白，已被发现是组织稳态的潜在调节因子；然而，其在脑衰老中的作用仍不清楚。在此，我们利用转录组学、组织学、生化、行为学和代谢组学方法，研究了组成性Nip1缺失在老年小鼠中的后果。对15月龄Nip1敲低（Nip1KD）小鼠皮层和海马组织进行的bulk RNA测序揭示了广泛的转录改变，包括神经元和突触通路的下调以及神经炎症和天然免疫程序的上调。疾病相关小胶质细胞基因，包括Trem2、Apoe和C1q家族成员，显著升高。组织学分析显示神经元密度降低、小胶质细胞激活增加以及凋亡增强。分离脑线粒体的功能分析显示活性氧生成升高、NAD?/NADH比值降低以及生物能量状态改变，与线粒体功能障碍和氧化还原失衡一致。行为学评估显示空间工作记忆和识别记忆受损。代谢组学分析揭示了核苷酸、脂质、氨基酸和氧化还原代谢的广泛紊乱。部分病理和行为学表型在雌性中更为显著。总之，这些发现表明Nip1是脑衰老过程中线粒体稳态、神经免疫平衡和神经元完整性的关键调节因子。