基因工程RNA邻近诱导器GENRIP实现目标蛋白质的精确翻译后修饰调控

《Nature Communications》：Genetically engineered RNA inducers of proximity for protein regulation

摘要

当前基于互补碱基配对进行靶标识别的基因工程技术，是一种在DNA或RNA水平上调控蛋白质表达的强有力工具。然而，利用遗传策略直接操作蛋白质的研究仍十分有限。为填补这一空白，我们开发了一种基因工程RNA邻近诱导器（GENRIP）方法，这是一种利用RNA结构依赖的蛋白质识别来精确调控蛋白质活性的策略。GENRIP是一种模块化的双功能RNA，包含两种基序：一种保守的RNA基序，可招募内源性RNA结合酶进行蛋白质修饰；另一种可变基序，负责识别不同的目标蛋白质（POI）。通过诱导效应酶与目标蛋白质之间的空间邻近作用，GENRIP能够实现对目标蛋白质的精确翻译后修饰。以RNA结合E3连接酶MEX3A和RNA结合激酶CaMK作为模型效应因子，我们分别证明了GENRIP能够实现通过泛素化介导的目标蛋白质降解以及通过磷酸化诱导的目标蛋白质激活。此外，GENRIP在模块化设计、可编程性、精确的亚细胞定位靶向和细胞类型选择性方面具有显著优势。该方法代表了基因工程领域的范式转变，在蛋白质翻译后调控领域具有深远意义。