RHOA Y42C 突变驱动弥漫性胃癌发生及对 PD-1 抑制剂的高度敏感性

《Nature Communications》：RhoA Y42C drives cell plasticity and PD-1-mediated immune evasion of diffuse gastric cancer

摘要

弥漫性胃癌（DGC）是一种侵袭性强的胃癌亚型，预后较差。RHOA Y42C突变在DGC中较为常见，但其独立的致癌作用尚不明确。对431例DGC病例进行下一代测序后发现，大多数RHOA突变并未伴随CDH1基因的改变。通过使用基因工程改造的胃类器官，我们发现Rhoa^Y42C与Kras^G12D及Trp53基因的缺失（RKP）共同作用时，可以独立于Cdh1缺失引发DGC的形成。单细胞转录组分析及空间转录组学研究显示，RKP肿瘤具有黏液性病理特征，并且其细胞分化轨迹是从Aqp5⁺细胞向Muc1/Muc4⁺细胞发展的。RKP肿瘤会形成免疫抑制性微环境，在这种环境中，RhoA Y42C通过激活AREG蛋白，进而上调PD-1通路导致T细胞耗竭。与E-钙黏蛋白缺失相关的DGC不同，RKP肿瘤对PD-1抑制剂具有高度敏感性。此外，RHOA Y42C突变与人类DGC样本中的PD-1上调存在相关性。这些发现重新定义了RhoA Y42C的致癌作用，证实了该突变足以促使DGC的发生，并提示针对携带此突变的DGC患者，PD-1抑制剂可能是一种有效的治疗手段。