谷氨酰胺代谢在健康与疾病中的双重作用：从代谢枢纽到治疗靶点

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Glutamine metabolism in health and disease

　　

谷氨酰胺（glutamine）是体内最丰富的游离氨基酸。其在细胞代谢中居于核心地位，连接合成代谢与分解代谢途径，并在生理和病理条件下维持生命活动。本综述系统探讨谷氨酰胺代谢在健康与疾病中的双重作用。谷氨酰胺不仅是快速增殖细胞（如免疫细胞、肠上皮细胞和癌细胞）的主要能量与氮源，亦参与核苷酸合成、氧化还原（REDOX）平衡和免疫调节等多个关键生物学过程。在疾病状态下，如癌症中的“谷氨酰胺成瘾”（glutamine addiction）以及神经退行性疾病中的兴奋性毒性和线粒体功能障碍，谷氨酰胺代谢常被异常激活或破坏。代谢性疾病（如糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD））及心血管疾病中亦存在谷氨酰胺代谢紊乱。此外，肠道微生物通过代谢物和信号通路调节宿主谷氨酰胺代谢，进而影响疾病进程。靶向谷氨酰胺代谢的治疗策略包括抑制关键酶或转运体（transporters），以及外源性谷氨酰胺补充（exogenous glutamine supplementation）。然而，上述策略的效果具有背景依赖性（context-dependent），需依据患者具体病理状态进行个体化应用。未来研究应聚焦组织特异性代谢谱分析、整合多组学（multiomics）分析及联合治疗策略开发，以充分发挥谷氨酰胺代谢在疾病治疗中的潜力。

Introduction
谷氨酰胺（glutamine）传统上归为营养非必需氨基酸（NEAA），但为体内最丰富游离氨基酸，桥联合成与分解代谢；在应激、生长和病理状态下成为条件必需氨基酸（EAA）。其参与器官间代谢通讯、肠-肝轴、骨骼肌释放、肾脏氨生成、瓜氨酸和精氨酸合成，并经己糖胺生物合成途径（HBP）生成UDP-GlcNAc。疾病中该通路被劫持，如肿瘤“谷氨酰胺成瘾”、心血管与代谢病、神经精神疾病、免疫营养和肠屏障疾病。超极化磁共振波谱（MRS）和¹⁸F-(2S,4R)-4-氟谷氨酰胺（¹⁸F-FGln）正电子发射断层成像（PET）促进诊断与治疗监测。

Fundamentals of glutamine metabolism and homeostasis
Absorption, transport, and utilization of glutamine
膳食蛋白经胃蛋白酶和胰蛋白酶水解；约30%膳食谷氨酰胺由肠道利用，其余入循环，血浆浓度500–800 μM。转氨反应经谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）生成丙氨酸、天冬氨酸等NEAA并再生α-酮戊二酸（α-KG）。谷氨酰胺经SLC1A5变体（SLC1A5_var）入线粒体，由谷氨酰胺酶（GLS）脱氨，经谷氨酸脱氢酶（GDH）或转氨酶生成α-KG，补充三羧酸（TCA）循环。谷氨酰胺为谷胱甘肽（GSH）合成限速来源；氨积累影响溶酶体、质子与REDOX平衡。

Synthesis of glutamine
谷氨酰胺合成酶（GS）在多数组织表达，骨骼肌、脂肪、肺、肝、红系细胞和脑利用GS将氨掺入谷氨酸合成谷氨酰胺，消耗ATP，参与氨解毒和星形胶质细胞谷氨酸-谷氨酰胺循环；应激或疾病时内源合成不足。

Transporters and cellular uptake
SLC1A5/ASCT2为钠依赖性中性氨基酸交换体，主要摄取谷氨酰胺；SLC7A5/LAT1与SLC3A2/CD98hc形成异二聚体，钠非依赖性交换，将谷氨酰胺排出换取亮氨酸，激活mTORC1；SLC38家族如SNAT1/SLC38A1、SNAT2/SLC38A2为钠偶联中性氨基酸转运体，参与适应、神经系统和肠隐窝吸收。

Glutamine metabolism and cell signaling pathways
mTORC1 pathway
谷氨酰胺正调控mTORC1，促进亮氨酸摄取；GLS催化促进mTORC1溶酶体定位。缺乏激活GCN2抑制mTORC1。MYC、mTORC1上调GLS1、GDH和转运体；HIF-1α抑制GS。对自噬影响异质；高谷氨酰胺分解经精氨酸-mTORC1加速衰老。

MAPK pathway
谷氨酰胺增加MAPK磷酸酶-1（MKP-1）负调控MAPK，影响活性氧（ROS）；经MKP-1使cPLA2失活，减轻炎症。

Wnt pathway
谷氨酰胺经Wnt/β-catenin促进肠干细胞分化和上皮增殖，与肝纤维化、骨形成相关；Wnt激活谷氨酰胺分解，反之亦然。

Other signaling pathways
谷氨酰胺激活氨基酸敏感G蛋白偶联受体（GPCR），经Gq动员内质网钙，影响代谢、信号、防御、自噬、修复、细胞周期和凋亡。

Systemic regulation
激素如甲状腺激素、生长激素、胰岛素和糖皮质激素调节谷氨酰胺代谢。SLC6A19节律表达影响肠道吸收和睡眠-觉醒。骨骼肌为谷氨酰胺库，巨噬细胞可分泌谷氨酰胺支持卫星细胞。肠-肝轴中，肝腺泡分区：门周肝细胞高GLS和尿素循环，高容量低亲和氨清除；门周旁肝细胞表达GS，高亲和清道夫。肝GS贡献约35%肠氨解毒。肾近端小管经GLS产氨调节酸碱，GS回收氨。高氨血症导致肝性脑病，星形胶质细胞GS受损。

Glutamine metabolism in neoplastic diseases
Mechanisms of glutamine dependence and metabolic reprogramming in tumors
Warburg效应激活脂肪酸合成和谷氨酰胺消耗。癌细胞上调SLC1A5、SLC7A5、SLC38A2、SLC6A14、SLC7A11及线粒体转运体SLC25A11/SLC25A22。GLS1常促癌，GLS2在TNBC等可促瘤。谷氨酰胺来源α-KG补充TCA，支持OXPHOS、核苷酸和NEAA合成、GSH抗氧化。缺氧或线粒体功能障碍时还原羧化生成柠檬酸用于脂质合成；还可生成2-羟基戊二酸、GABA等信号代谢物。

Glutamine metabolism in the tumor microenvironment
CAF经Wnt/β-catenin/TCF7等上调GS分泌谷氨酰胺，支持癌细胞。谷氨酰胺限制导致代谢竞争，损害CD8⁺ T细胞，促进Treg、MDSC、M2样TAM，抑制cDC1。氨生成可诱导氨死亡。内皮细胞（EC）利用谷氨酰胺经天冬酰胺合成促血管出芽。

Glutamine as a therapeutic target
GLS抑制剂CB-839、BPTES、DON等被研究；CB-839联合卡博替尼III期未达主要终点。SLC1A5抑制剂GPNA、V9302、IMD-0354、iMQT_020等。天冬酰胺酶耗竭循环谷氨酰胺。联合策略包括放化疗、免疫检查点、糖酵解抑制、MEK/ERK抑制等。代谢影像¹¹C-glutamine和生物标志物用于分层。

Immunomodulation by glutamine
Modulation of glutamine metabolism in innate immune cells
谷氨酰胺决定巨噬细胞极化：α-KG促M2，琥珀酸促M1。JHU083在结核中增强抗菌免疫。小胶质细胞GS抑制加重神经炎症；TBI中衣康酸支持代谢恢复。CB839抑制嗜酸性粒细胞扩增。NKT细胞依赖谷氨酰胺分解；dNK细胞经α-KG支持滋养层入侵。DON在脑型疟疾恢复血脑屏障。

Fueling adaptive immunity
T细胞激活后增加谷氨酰胺消耗。CARMIL2缺陷中补充谷氨酰胺可部分恢复。谷氨酰胺分解促进Th1/Th17分化，抑制则倾向Treg。DON/JHU083抑制自身免疫性肝炎。肿瘤微环境中SLC25A22抑制增强CD8⁺ T细胞毒性和抗PD-1效应。V9302稳定IFNGR1增强免疫治疗。

Clinical applications in immunonutrition and cell-based therapies
围手术期谷氨酰胺补充与改善结局相关。重症、急性胰腺炎等证据不一；异质性ICU人群安全性存疑。COVID-19小样本显示短期补充降低炎症因子。CAR-T代谢工程等是方向。

Glutamine in metabolic and cardiovascular diseases
Links to insulin signaling, glucose homeostasis, and diabetic complications
糖尿病中谷氨酰胺代谢与β细胞功能障碍、胰岛素抵抗（IR）和慢性炎症相关。谷氨酰胺增强β细胞胰岛素分泌。血浆谷氨酰胺/谷氨酸比与糖尿病风险相关。TCF7L2维持肝谷氨酰胺稳态。骨骼肌谷氨酰胺减少炎症、下调GRB10，改善胰岛素敏感性。脂肪组织经HBP产生组织特异IR但改善全身代谢。谷氨酰胺促GLP-1分泌。rs10911021与GS表达、γ-谷氨酰循环和甲基乙二醛解毒相关。二甲双胍、SGLT2抑制剂影响谷氨酰胺代谢。

Roles in lipid metabolism, hepatic steatosis, and obesity-associated inflammation
肥胖/T2DM中血清谷氨酰胺和α-KG降低、琥珀酸升高。MASLD中肝谷氨酰胺分解增加，HSC上调SLC1A5和GLS1，血清谷氨酸/谷氨酰胺比与纤维化相关。谷氨酰胺缺乏降低GSH，加重氧化应激。LNT II经微生物依赖谷氨酰胺-瓜氨酸合成改善MASLD。肥胖脂肪组织中谷氨酰胺补充减轻炎症和巨噬细胞浸润。

Impact on vascular function, atherosclerosis, and cardiac metabolism
PREDIMED等显示高谷氨酸增加CVD风险，高谷氨酰胺/谷氨酸比降低风险。VSMC中谷氨酰胺促增殖、迁移和合成表型，经miR-143/THY1。YAP/TAZ驱动胶原合成。内皮氧化应激通过NIT2影响谷氨酰胺分解。动脉钙化中GLS1上调，GLS2保护。斑块巨噬细胞SLC7A7促进ox-LDL摄取。心脏中谷氨酰胺诱导HO-1和热休克蛋白。心衰中补充谷氨酰胺增加瘦体重。镰状细胞病L-谷氨酰胺减少血管闭塞危象。SLC1A5保护主动脉瘤。

Organ-specific fibrosis and injury
Hepatic fibrosis
HSC激活中LOX-1/OCT1介导GLS2向GLS1切换，LDH抑制经乳酸/HDAC/组蛋白乙酰化/c-Myc影响谷氨酰胺代谢。肝纤维化中氨稳态破坏，高氨参与纤维化，肠-肝轴和脲酶菌影响。脂肪干细胞外泌体上调GS改善纤维化。膳食纤维经Bacteroides acidifaciens-FXR-FGF15-OAT促氨解毒。

Pulmonary and renal fibrosis
IPF中TGF-β驱动肌成纤维细胞，谷氨酰胺经GLS转谷氨酸，经PSAT1和ALDH18A1/P5CS生成甘氨酸和脯氨酸用于胶原。CTSK/SNX9/SMAD3上调GAC。α-KG影响H3K27me₃。肾纤维化中谷氨酰胺维持线粒体功能，缺乏经mTOR/MTFP1/DRP1促线粒体分裂。PKD中GLS1、ASNS依赖，抑制ASNS减小肾体积。

Intestinal barrier function and inflammatory bowel diseases
谷氨酰胺为肠上皮细胞主要呼吸燃料，促进肠干细胞分化、紧密连接蛋白、黏液和IgA，增加IL-10，抑制IL-1β。微生物代谢物如丁酸上调GS、抑制GLS。益生菌囊泡经GS/mTORC1调节。血浆瓜氨酸为肠上皮质量生物标志物。

Glutamine in neurological and psychiatric disorders
The glutamate/GABA-glutamine cycle
脑内谷氨酰胺是谷氨酸和GABA直接前体。星形胶质细胞经GS将谷氨酸转为谷氨酰胺，经SLC38A3/5输出，神经元经SLC38A1/2摄取，经磷酸激活的谷氨酰胺酶（PAG）再生成谷氨酸。SLC38A3介导血脑屏障谷氨酰胺入脑，缺失导致小头畸形、癫痫等，补充可挽救。

Neurodegenerative diseases
Alzheimer’s disease
AD中GS活性降低，GLT1受Aβ抑制，谷氨酸堆积致兴奋毒性。增加GS或补充谷氨酰胺改善动物学习记忆，减少Aβ和tau过度磷酸化。孟德尔随机化显示高血谷氨酰胺降低AD风险。小胶质细胞GLS活化和TCA减弱促NLRP3炎症小体。谷氨酰胺代谢与神经炎症和GSH降低相关。

Parkinson’s disease
PD中纹状体谷氨酰胺和谷氨酸升高，血浆苯乙酰谷氨酰胺等改变。DJ-1缺失减少GSH前体，增加氧化损伤。α-突触核蛋白纤维含“谷氨酰胺梯”。生酮饮食可能经增加GABA转化获益。

Psychiatric disorders
Depression
MDD中前额叶、前扣带、海马谷氨酰胺水平改变，SLC38A1/2、SLC38A3/5、GLT1表达异常。谷氨酸能增强、GABA能减弱。SSRI应答者谷氨酰胺/谷氨酸比变化。GS低活性与抑郁样行为相关；酪氨酰-谷氨酰胺有抗抑郁作用。肠道屏障Claudin-5与D-谷氨酰胺/谷氨酸代谢相关。

Schizophrenia
精神分裂症中谷氨酸假说，氯胺酮模型脑谷氨酰胺降低，GS/GLS活性改变。早发患者外周谷氨酰胺与PANSS阳性症状正相关。植物黄酮恢复谷氨酰胺水平和酶活性。

Clinical applications: nutritional support and critical care
Evidence in surgical, trauma, and burn patients
胃肠癌手术围手术期谷氨酰胺改善免疫参数，降低手术部位感染和吻合口漏，缩短住院。胃癌中恢复腰大肌质量。严重烧伤中REDOX和RE-ENERGIZE试验未显示死亡率获益，多中心无获益而单中心可能有1类错误。多发伤中改善血糖和胰岛素需求。肠瘘低剂量口服促闭合。

Use in critical illness and sepsis
危重成人肠内谷氨酰胺Meta分析未降低病死率、ICU停留或感染。REDOXS再分析提示尿素/肌酐比介导伤害。MetaPlus中医学ICU患者有害与omega-3升高有关。儿童维持HSP-70。ICU肌肉消耗证据有限。

Role in cancer therapy support
谷氨酰胺减轻放化疗口腔黏膜炎和食管炎，且不损害肿瘤控制。作为免疫营养组分降低术后并发症。癌症恶病质中帮助维持体重。L-天冬酰胺酶治疗ALL耗竭谷氨酰胺。谷氨酰胺修饰载体递送阿霉素靶向SLC1A5。

Conclusion and future perspective
谷氨酰胺为代谢枢纽，具组织特异和背景依赖可塑性。挑战在于转化。未来需预测生物标志物、代谢影像如¹⁸F-FGln、液体活检、纳米药物、前药、联合策略、饮食和微生物组整合，利用知识图谱和人工智能。