Lynch综合征患者主观感知与客观评估饮食质量之间的差距：癌症担忧、地中海饮食依从性与结直肠癌预防的横断面研究

《Nutrients》：The Gap Between Perceived and Objective Diet Quality in Patients with Lynch Syndrome

　　

背景与目的：Lynch综合征（Lynch syndrome, LS）显著升高终生结直肠癌（colorectal cancer, CRC）风险。尽管增强内镜监测和阿司匹林化学预防是管理基石，证据提示饮食等可修饰生活方式因素可能有助于减轻或修饰遗传性癌症风险。由于缺乏LS特异性饮食指南，常以一般CRC预防建议替代。因此，本研究旨在对就诊于胃肠道（gastrointestinal, GI）风险管理门诊的LS患者进行详细而全面的饮食习惯、癌症相关饮食信念和总体癌症担忧检查。方法：研究人员开展横断面研究，使用2025年6月至2026年6月期间从澳大利亚墨尔本一家三级GI风险管理门诊就诊且确诊LS的个体中收集的数据。参与者完成电子问卷，采集人口学资料、临床史、食物频率问卷（Food Frequency Questionnaire, FFQ）、14项地中海饮食依从性筛查（14-item Mediterranean Diet Adherence Screener, MEDAS）和癌症担忧量表（Cancer Worry Scale, CWS）。捕获关于食物与癌症风险关系的自我报告饮食信念。生活方式行为以澳大利亚肠癌风险降低建议为基准。MEDAS主要按人群特异性上半与下半（“更好依从性”）分析，次要按先验“良好”依从性（MEDAS > 7）分析。结果：共94例LS患者完成研究（65%女性，中位年龄约51）。观察到显著悖论：73.3%参与者认为其保持健康饮食，但队列对地中海模式客观依从性差（中位MEDAS：5 [IQR 4, 7]；范围0–10），仅14.9%达到“良好依从性”评分（>7）。癌症担忧普遍，60.9% CWS > 13，符合对未来癌症显著担忧，无性别差异。然而，较高癌症担忧（CWS > 11：aOR 1.59，95% CI 0.48–5.28）和个人癌症史（aOR 0.69，95% CI 0.24–1.97）与更好饮食依从性无显著关联。阿司匹林使用是更好地中海饮食依从性的强预测因素，aOR 3.09（95% CI：1.10–8.68），可能反映整体健康促进参与改善。仅1名参与者（1.1%）满足所有客观肠癌预防指南。37%有意限制食物（主要为加工/红肉），21%有意纳入特定食物以预防癌症；主要信息来源为医生和互联网。结论：LS患者感知饮食质量与客观依从循证癌症预防建议之间存在显著差距。高水平癌症相关担忧和改变饮食选择的意愿不会自动转化为最佳营养。这些发现突出关键需求：开展干预试验，为LS患者提供循证饮食指南，以降低其终生CRC风险，并针对这一高度积极但临床服务不足人群。

一、研究背景与问题

Lynch综合征（Lynch syndrome, LS）是遗传性结直肠癌（colorectal cancer, CRC）最常见原因，由DNA错配修复（mismatch repair, MMR）基因MLH₁、MSH₂、MSH₆、PMS₂致病性胚系变异或EPCAM基因缺失导致。LS约影响1/440个体，占全部CRC诊断可达5%，显著升高CRC、子宫内膜癌及其他部位恶性肿瘤终生风险。CRC风险管理主要集中于阿司匹林化学预防和增强内镜监测，但可修饰生活方式因素作为潜在辅助风险降低策略近年受到关注。LS中CRC外显率存在变异，即使携带同一MMR基因变异，CRC发生率也不同，提示环境和生活方式因素可能在遗传易感性之上调节风险。饮食是普通人群CRC风险研究最广泛的环境决定因素之一，较高红肉和加工肉摄入与CRC风险增加相关，膳食纤维和地中海饮食模式与散发性CRC及结直肠腺瘤发生率降低相关。在LS中，肥胖与结直肠肿瘤和腺瘤相关，但已验证的CRC饮食模式尚未充分探索。由于缺乏LS特异性饮食指南，通常替代使用一般CRC预防建议。既往证据显示，LS患者虽认可饮食可影响癌症发展，但实际饮食行为并不反映这种意识，且饮食模式与饮食信念多在孤立人群和不同研究人群中考察，限制了对该群体信念、饮食及其与循证癌症预防建议比较的整合结论。因此，研究人员开展本研究，全面检查就诊于胃肠道风险管理门诊的LS患者饮食习惯、癌症相关饮食信念和总体癌症担忧，并将饮食行为与既有一般肠癌预防建议比较。

二、关键技术方法

研究人员在澳大利亚墨尔本Alfred Care Group三级胃肠道风险管理诊所（GIRMC）开展横断面研究，数据来自2025年6月至2026年6月前瞻性维护数据库。确诊LS并转诊、就诊者被邀请，知情同意并通过REDCap完成电子综合入组和生活方式问卷者纳入，最终94/140完成，应答率67%。采集人口学、临床史、LS基因型、教育、身高体重并计算体重指数（body mass index, BMI）。采用40项食物频率问卷（Food Frequency Questionnaire, FFQ）评估过去一周饮食，半定量分类转换为绝对摄入；采用14项地中海饮食依从性筛查（Mediterranean Diet Adherence Screener, MEDAS）、癌症担忧量表（Cancer Worry Scale, CWS）、体力活动问题、饮食态度和信息来源；以澳大利亚肠癌风险降低建议为基准。基因风险分层为MLH₁/MSH₂/EPCAM高风险与MSH₆/PMS₂低风险。使用Stata 19.5 MP，Spearman相关和多变量logistic回归，报告调整比值比（adjusted odds ratio, aOR）及95%置信区间（confidence interval, CI），p<0.05，探索性分析未做多重比较调整。

三、研究结果

3.1 基线特征与人口学（Baseline Characteristics & Demography）
通过横断面问卷和医疗记录分析，94/140名受调查LS患者完成饮食问卷，应答率67.0%，65%为女性。男女关键基线特征无显著差异，除女性每周力量训练天数中位数更高（2 [0–4] vs 0 [0–2]，p=0.03）。73.3%（66/90）认为饮食健康，但队列对地中海饮食模式总体依从性较差，中位MEDAS为5 [IQR 4, 7]，仅14例（14.9%）达到良好依从（MEDAS > 7）。

3.2 MEDAS评分、阿司匹林使用与人口学（MEDAS Score, Aspirin Use and Demographics）
通过相关和logistic回归分析，MEDAS总分与年龄、性别无显著关系。年龄、女性性别与“更好”或“良好”MEDAS无显著关联。遗传风险状态与“更好”MEDAS无显著关联。吸烟与更好MEDAS无显著关联，但当前吸烟者比例低（5.7%），且MEDAS > 7者无当前吸烟者。阿司匹林使用是更好地中海饮食依从性的强预测因素，aOR 3.09（95% CI 1.10–8.68）；额外调整BMI、吸烟和家族史后aOR 4.34（95% CI 1.22–15.41），原文认为这最可能与整体健康促进行为增加有关。MEDAS与BMI呈显著负相关（Spearman’s rho ?0.27，p=0.01）；BMI每增加1单位，高MEDAS依从概率年龄和性别调整后降低11%（aOR 0.89，95% CI 0.81–0.97）。不主动限制饮食以预防癌症者达到高MEDAS的比值显著更低（aOR 0.33，95% CI 0.13–0.80）；不主动添加健康食物者呈类似但非显著趋势（aOR 0.39，95% CI 0.13–1.16）。

3.3 MEDAS组成部分（MEDAS Components）
通过MEDAS各成分分析，多数参与者以橄榄油为主要烹饪脂肪，甜味或碳酸饮料摄入少，每日蔬菜≥2份；但很少达到充足豆类（每周≥3份）、海产品、橄榄油或坚果摄入。

3.4 结直肠癌生活方式预防策略依从性（Adherence to Lifestyle Prevention Strategies for Colorectal Cancer）
以澳大利亚肠癌风险降低建议为基准，无男性参与者、仅1名女性参与者（2%）满足所有降低CRC风险建议。男性依从率最低者为BMI < 25 kg/m²（23%），女性最低者为足量全谷物摄入（24%）。唯一显著性别差异为加工肉摄入：男性中50%不摄入加工肉，女性为73%（p=0.03）。该LS队列绝大多数不吸烟、不过量饮酒，并每日至少进行30分钟运动。

3.5 癌症担忧、饮食与风险状态（Cancer Worry, Diet, and Risk Status）
通过CWS和回归分析，多数患者报告至少存在一些癌症担忧（CWS > 11），60.9%为CWS > 13，符合对未来癌症显著担忧，无性别差异。但癌症担忧与MEDAS定义的更好饮食质量无显著关联：年龄和性别调整后，CWS > 11与人群“更好”MEDAS（aOR 1.59，95% CI 0.48–5.28）或严格MEDAS > 7（aOR 0.42，95% CI 0.11–1.65）无关；CWS > 13结果类似。自我报告个人癌症史也与更好MEDAS无关（结果部分报告aOR 2.46，95% CI 0.62–9.68）。遗传风险状态与CWS阈值、阿司匹林使用、家族史等均无显著关联。

3.6 饮食感知（Dietary Perceptions）
通过问卷分析，37%受访者报告为避免癌症而避免特定食物，最常见为加工肉、超加工食品和红肉；21%报告纳入特定食物以预防癌症，最常见为高纤维食物如蔬菜、水果和坚果；男女在纳入或避免食物方面无差异。仅5名参与者报告服用补充剂降低癌症风险，包括维生素D（n=2）、omega 3s（n=1）、turmeric（n=1）、serrapeptase（n=1）、未指定维生素（n=1）和psyllium（n=1）。医生（40%）和互联网（25%）是最常见信息来源。

四、讨论部分总结

4.1 饮食质量依从性与Lynch综合征（Dietary Quality Adherence and Lynch Syndrome）
讨论指出，本研究揭示了LS人群中显著悖论：饮食感知与健康生活方式模式依从性不匹配。近四分之三队列认为饮食健康，但客观评估显示地中海饮食模式依从性差，中位MEDAS为14分中仅5分；与澳大利亚肠癌风险降低建议比较，仅1人满足所有建议。非饮食行为依从性高，90%至96%为非吸烟者，95%每周饮酒低于14标准杯，78%至90%达到每日30分钟有氧运动目标，提示未来可能需要针对有益饮食习惯的靶向教育。国际文献也显示LS患者饮食质量差，纤维、水果、蔬菜少，红肉和加工肉多；法国队列地中海饮食评分较低；国际LS队列对世界癌症研究基金会指南依从性差，中位依从评分仅2.5/7，少于一半满足几乎所有生活方式建议，其中仅16%满足体力活动指南，明显低于本澳洲队列。原文还提及Palmquist et al.发现83%接受遗传评估者高度“行动导向”，相信主动饮食改变可降低癌症风险；Health-4-Families试点中86%合格高风险个体同意参与、79%完成基线测试，支持携带致病MMR变异者高度愿意参与定制生活方式和饮食干预。高癌症担忧未转化为更好饮食；荷兰LS队列中个人CRC诊断也未随时间改善饮食模式。研究人员认为，缺乏LS特异性饮食干预方案时，患者可能自行导航；信息来源高度分散，主要依赖互联网或医生而非专门饮食建议。

4.2 Lynch综合征饮食干预证据（Evidence for Dietary Intervention in Lynch Syndrome）
讨论总结，普通人群指南提倡广泛“健康饮食”指标，如减少红肉和加工肉、增加纤维以降低CRC风险。但若干LS前瞻性队列研究报告总体饮食质量指数未显著改变结直肠肿瘤发生。原文认为这些阴性结果可能源于所用饮食质量指标缺乏CRC特异性。Botma et al.从LS队列FFQ中推导四种经验饮食模式，仅高“snack”食物模式与腺瘤显著相关；这些模式未考虑更广泛饮食混杂因素，未量化宏量营养素，且难以转化至其他人群。Brouwer et al.使用Adapting Dietary Inflammatory Index（ADII），该指标原在糖尿病患者中针对系统性炎症生物标志物复合评分验证，权重微量营养素摄入，可能错误分类复杂饮食习惯，如将酒精视为抗炎，且未在普通人群观察性研究中可靠关联CRC诊断或复发。Eijkelboom et al.评估Dietary Approaches to Stop Hypertension（DASH）评分和Dutch Healthy Eating Index 2015，在490例LS患者中未发现关联；但该研究人群与本研究不同，超过24%有结肠切除或次全切除，解剖上改变异时性癌症风险并可能改变结肠微生物组，且风险比未调整BMI。Win et al.显示BMI每增加1单位与CRC风险增加30%相关，且该风险对男性生物学性别和特定基因变异高度特异，调整后仅男性、MLH₁突变携带者及MLH₁/PMS₂联合携带者显著，MSH₂或MSH₆携带者不显著。由于BMI是强效、突变特异性外显率驱动因素，从多变量模型中遗漏BMI可能引入残余混杂，掩盖饮食模式与结直肠结局的真实关系。

4.3 饮食研究未来方向（Future Directions for Dietary Research）
讨论认为，目前尚未确立明确的饮食目标或模式以降低LS患者CRC风险，部分因历史文献使用异质性饮食质量工具，且常未考虑BMI和特定遗传风险等强效疾病特异性风险修饰因素。普通人群中高地中海饮食依从性与CRC降低21%相关，但其预防效力尚未在LS中前瞻性评估。本研究是第二个在LS队列中探讨地中海饮食模式的研究，现有两项均为横断面。研究人员发现较高BMI持续降低高MEDAS依从性比值（aOR 0.89），主动限制饮食以预防癌症者维持高地中海饮食评分的比值显著更高（非限制者aOR 0.33）。患者有明确动机改变饮食习惯以降低癌症风险，但需要精确、循证目标。未来饮食试验有前景的方向可能转向特定营养素或微生物组靶向饮食策略。临床前模型显示，低发酵纤维饮食促进基因毒性pks⁺ Escherichia coli扩张，该微生物在LS肿瘤中富集，诱导DNA双链断裂，而宿主MMR缺陷机制无法有效修复，可能驱动LS中CRC发展；相反，膳食纤维补充增加保护性短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），减少基因毒性微生物群，并阻止colibactin介导的肿瘤发生。红肉和加工肉作用在本队列未探索，尽管其在普通人群中与肠道微生物组和CRC发展相关；机制上，高红肉和加工肉摄入改变肠道微生物组成，促进促炎代谢物如次级胆汁酸，同时产生DNA损伤性N-亚硝基化合物和血红素铁，驱动结肠癌发生。本研究未采集肠道微生物组样本。限制包括横断面设计不能推断癌症担忧、饮食信念与实际饮食习惯之间因果关系；样本来自单一三级胃肠道风险管理诊所，可能存在已高度参与定期医学监测者的选择偏倚；饮食摄入通过FFQ自报，存在回忆和社会期望偏倚，可能部分解释参与者系统性高估饮食健康程度；FFQ为40项、1周回忆窗口，虽减少回忆偏倚和负担，但短回忆期可能无法完全捕获长期习惯变异或季节性饮食变化；同时使用MEDAS评估饮食模式。优势是队列特征深入，可在同一高风险个体中同时评估FFQ饮食数据、运动习惯、吸烟状态和人体测量，并将这些习惯直接与全国肠癌指南比较，提供现代遗传性癌症管理中行为差距的具体量化评估。

五、研究结论翻译

总之，LS患者代表高度担忧且动机强烈的队列。然而，显著悖论持续存在；尽管他们自认饮食良好，其饮食仍次优，未达到客观肠癌预防指南，且健康饮食模式依从性差。虽然他们对非饮食指南表现出极高依从性，如定期癌症筛查、戒烟和充足体力活动，但绝大多数仍超重或肥胖，自选饮食仍富含已知CRC风险因素。由于该领域证据不足，缺乏针对LS的特异性饮食指南可能促成这种不匹配。最终，通过靶向临床试验整合行为动机与精确饮食指南来弥合这一差距，是赋能这些高风险患者并改善长期肿瘤结局的关键机会。