《International Journal of Molecular Sciences》：Serum BDNF, VEGF, and EGF Levels in Pregnant Women with Anxiety and Depression
编辑推荐：
中文摘要翻译：
产前焦虑与抑郁常同时发生，对母婴结局产生不利影响，但其生物学关联特征尚未得到充分阐明。本横断面研究考察了焦虑与抑郁症状同血清脑源性神经营养因子（BDNF）、血管内皮生长因子（VEGF）及表皮生长因子（EGF）浓度之间的关联。上述蛋白参与妊娠相关
中文摘要翻译：
产前焦虑与抑郁常同时发生，对母婴结局产生不利影响，但其生物学关联特征尚未得到充分阐明。本横断面研究考察了焦虑与抑郁症状同血清脑源性神经营养因子（BDNF）、血管内皮生长因子（VEGF）及表皮生长因子（EGF）浓度之间的关联。上述蛋白参与妊娠相关血管适应性调节，其失调已被证实与胎盘功能障碍及不良围产期结局相关。研究人员共纳入148名妊娠中期及晚期无并发症的单胎孕妇，采用汉密尔顿焦虑量表（HARS）与汉密尔顿抑郁量表（HDRS）进行评估。血清BDNF水平通过酶联免疫吸附试验（ELISA）定量，而VEGF与EGF则在妊娠晚期采用多重微球免疫分析法进行检测。根据量表评分，研究人员将受试者分为对照组、单纯焦虑组（无抑郁症状）及焦虑合并抑郁组。组间比较显示，具有临床显著焦虑症状的孕妇其BDNF与EGF水平高于对照组。回归分析表明，焦虑严重程度与BDNF、VEGF及EGF水平呈正相关（均p < 0.05），而抑郁症状严重程度与BDNF水平呈负相关（p < 0.05）。上述发现提示，产前焦虑与抑郁症状与循环生长因子（尤其是BDNF）存在差异性关联，有必要进一步探究可能参与围产期心理健康的血管–免疫–神经营养通路。
论文解读文章
一、研究背景与问题
妊娠期焦虑与抑郁是围产期最常见且具有重要临床意义的精神心理疾患。流行病学数据显示，约20%至29%的女性在妊娠期或产后阶段至少经历一种焦虑障碍。尽管焦虑与抑郁症状在妊娠期可能表现为短暂且常见的现象，但若持续存在且未获治疗，则可能发展为具有临床意义的病理状态，不仅损害孕妇的生活质量与日常功能，还可能延伸至分娩之后，导致不良产科、新生儿及发育结局，包括子代在社会情感、认知、语言及适应功能等方面的缺陷。然而，尽管围产期抑郁与焦虑症状的有害作用日益受到重视，其背后的心理生物学机制仍未得到充分阐明。
既往围产期心理健康研究多聚焦于经典炎症细胞因子作为潜在生物标志物，如IL-6、IL-8、CRP及TNF-α等。然而，对于许多传统上被归类为生长因子、血管生成因子或与内皮功能相关的循环分子，其作用受到的关注相对不足。值得注意的是，这些蛋白主要参与细胞增殖、分化与组织修复，构成了连接围产期情感/焦虑症状与胎盘、血管及神经发育过程的潜在生物学界面。其中，脑源性神经营养因子（BDNF）在妊娠期被提出具有重要生物学意义，其定位于胎盘功能、胎儿发育、母体代谢及应激相关神经内分泌调节的交叉点。BDNF及其受体TrkB在胎盘和胎儿组织中均有表达，参与滋养层细胞刺激与存活以及囊胚植入等关键事件。BDNF/TrkB系统的改变已被描述于子痫前期、妊娠期糖尿病、宫内生长受限及早产等妊娠相关并发症中。此外，外周BDNF水平降低常与围产期抑郁相关，但其与焦虑的关系研究甚少。血管内皮生长因子（VEGF）因其在内皮细胞存活、血脑屏障调节及血管发育中的既定作用而成为另一个候选分子，其表达对促进正常胎盘血管生成至关重要。表皮生长因子（EGF）在围产期同样具有特殊意义，人滋养层细胞的存活与侵袭能力与EGF相关肽类的细胞间信号传导密切相关，胎盘中EGF受体蛋白表达水平为人体最高，但EGF信号系统与围产期抑郁和焦虑的关系仍相对未探索。
基于上述背景，本研究旨在考察妊娠期抑郁与焦虑症状同外周循环中BDNF、VEGF及EGF三种生长因子水平的关系。研究人员特别假设，循环BDNF水平在评估母体抑郁与焦虑症状时将呈现相反的变化轨迹，同时建立次要假设，考察母体焦虑与抑郁是否与VEGF和EGF水平存在差异性关联。
二、研究设计与方法
本研究为横断面分析性研究，于2015年至2017年在墨西哥城综合医院（HGM, Dr. Eduardo Liceaga）妇产科开展，经医院研究与生物伦理委员会批准。研究对象为148名妊娠晚期（孕28–40周）无并发症的单胎孕妇，年龄18–35岁，多数居住在墨西哥城及周边地区。排除标准包括服用精神药物或非法物质者、患有精神疾病（除重度抑郁和焦虑外）、产科病理、急性或慢性感染及其他医学疾病者。研究人员采用汉密尔顿焦虑量表（HARS）和汉密尔顿抑郁量表（HDRS）的西班牙语验证版本进行临床评估。血清BDNF采用ChemiKine夹心ELISA试剂盒定量，VEGF和EGF采用LEGENDplex?人类生长因子面板（13-plex）多重微球免疫分析法在FACS Aria III流式细胞仪上检测。统计分析采用Welch校正t检验、单因素方差分析（ANOVA）及Tukey事后检验、协方差分析（ANCOVA）、卡方检验，以及具有稳健标准误和偏差校正加速自举置信区间（10,000次重采样）的一般线性模型进行回归分析。
三、研究结果
3.1 招募孕妇人群的社会人口学特征
受试者平均年龄25.2 ± 6.0岁，平均孕周34.8 ± 4.0周，平均体重67.2 ± 10 kg，平均体质指数（BMI）为27.8 ± 3.7 kg/m2。多数参与者为同居（39.2%）或离异（26.4%）状态，教育水平以中学（33.1%）和高中（32.4%）为主，主要从事家务劳动（43%）。
3.2 临床分组
根据HARS和HDRS评分，HARS与HDRS均≤7的孕妇被定义为对照组（CTRL，N = 35）；HARS ≥ 8者被归入总体焦虑组（ANX，N = 113），并进一步根据抑郁症状负荷分为单纯焦虑亚组（ANX ? DEP，n = 66，HDRS ≤ 7）和焦虑合并抑郁高症状亚组（ANX + DEP，n = 47，HDRS 20–51）。HARS与HDRS呈中等程度正相关（Spearman’s ρ = 0.555，p < 0.001）。单因素ANOVA显示各组间体重和BMI无显著差异，但年龄存在显著组间差异（F(2, 145) = 6.86，p = 0.001），对照组平均年龄高于两个焦虑组。各组间婚姻状况、教育水平和就业状况无显著差异。
3.3 妊娠晚期不同孕周血清生长因子水平
回归分析显示，三种生长因子的血清水平在妊娠晚期所考察的孕周范围内总体无显著变化，唯一例外是ANX ? DEP组中EGF的线性回归斜率具有统计学意义（R2 = 6.13 × 10?2，F(1,64) = 4.18；p = 0.045）。
3.4 妊娠晚期血清BDNF、VEGF和EGF水平与焦虑的关系
具有临床相关焦虑症状的孕妇（ANX，n = 113）其BDNF、EGF和VEGF循环水平均高于对照组（n = 35）。BDNF：ANX 18.2 ± 5.7 vs. CTRL 13.6 ± 4.3 ng/ml，Welch’s t(81.9) = ?4.55，p < 0.001；EGF：ANX 91.3 ± 27.2 vs. CTRL 79.4 ± 21.8 pg/ml，Welch’s t(69.8) = ?2.66，p = 0.010；VEGF：ANX 152.1 ± 24.7 vs. CTRL 142.8 ± 23.3 pg/ml，Welch’s t(59.6) = ?1.98，p = 0.052。BDNF水平在三组间差异显著（单因素ANOVA F(2, 119) = 13.9，p < 0.001），控制年龄后效应仍维持（ANCOVA F(3, 118) = 9.7，p < 0.001，偏η2 = 0.158）。Tukey事后检验显示，ANX ? DEP组BDNF水平显著高于CTRL组（平均差 = ?5.7，p < 0.001，Cohen’s d = 1.10），且ANX ? DEP组显著高于ANX + DEP组（平均差 = 3.1，p = 0.016，Cohen’s d = 0.60）。EGF水平组间亦不均衡（ANOVA F(2, 145) = 3.6，p = 0.03），ANX ? DEP组显著高于CTRL组（平均差 = ?14.5 ± 5.4，p = 0.024）。VEGF水平在组间未发现统计学显著差异（ANCOVA F(3, 144) = 1.9；p = 0.14）。
3.5 线性回归分析
未调整分析中，HARS评分与三种蛋白均呈正相关：BDNF（B = 0.163，β = 0.320，p < 0.001）、EGF（B = 0.509，β = 0.217，p = 0.009）和VEGF（B = 0.412，β = 0.191，p = 0.017）。调整协变量后，BDNF模型中HDRS评分与BDNF浓度呈负相关（B = ?0.132，β = ?0.281，p = 0.006），模型R2增至0.174（F(3, 118) = 8.27，p < 0.001）。EGF模型中，调整孕周后HARS评分仍与EGF呈正相关（B = 0.413，β = 0.178，p = 0.036）。VEGF模型中，调整母龄后HARS评分与VEGF的正相关仍维持（B = 0.364，β = 0.168，p = 0.043）。敏感性分析显示，HARS对BDNF的增量贡献效应量为Cohen’s f2 = 0.065，对应偏相关系数约0.25。
四、讨论与结论
本研究首次系统考察了产前焦虑与抑郁症状同妊娠晚期循环BDNF、VEGF和EGF水平的差异性关联。研究证实了主要假设，即产前焦虑症状严重程度与循环BDNF水平升高相关，而抑郁症状严重程度与BDNF水平降低相关，两种症状类型在妊娠晚期对神经营养因子水平呈现混合性影响。此外，研究还发现焦虑症状与EGF和VEGF水平呈正相关，提示这些生长因子可能共同参与围产期心理健康相关的血管–免疫–神经营养通路。值得注意的是，本研究中临床显著焦虑和抑郁症状的高检出率可能与研究人群的社会经济特征有关——受试者来自墨西哥城一家主要服务缺乏社会保障人群的公立医院，低教育水平和就业不足较为常见，这与拉丁美洲其他地区的报道一致。
研究结论指出，产前焦虑与抑郁症状与妊娠晚期多种循环生长因子存在差异性关联。特别是BDNF在情感症状与焦虑症状之间的相反关系值得进一步关注，提示焦虑与抑郁尽管在妊娠期频繁共病，但可能涉及神经营养和血管调节中不同甚至相反的通路成分。虽然所解释的生物学方差比例有限，尚不能得出因果或生物标志物层面的结论，但当前发现拓宽了产前心理健康研究的生物学框架，提示BDNF、EGF和VEGF应被视为相互关联的神经营养、血管和胎盘适应通路的一部分，而非独立的心理病理学外周指标。未来需开展纳入重复心理测量、母体循环因子、胎盘指标及产科和新生儿结局的纵向研究，以确定这些关联的时间与临床意义，最终实现对妊娠期焦虑与抑郁生物学异质性的更精确表征。
