《Brain Sciences》：Maintenance of Auditory Deviance Processing Following Auricular Vagal Neuromodulation Therapy in Disorders of Consciousness
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背景/目的：耳廓迷走神经调控疗法（Auricular Vagal Neuromodulation Therapy, AVNT）是一种针对意识障碍（Disorders of Consciousness, DoCs）的有前景的非侵入性治疗方法。然而，关于其有效性的
背景/目的：耳廓迷走神经调控疗法（Auricular Vagal Neuromodulation Therapy, AVNT）是一种针对意识障碍（Disorders of Consciousness, DoCs）的有前景的非侵入性治疗方法。然而，关于其有效性的证据仍然有限。在此背景下，尽管失匹配负波（Mismatch Negativity, MMN）是与DoCs恢复相关的成熟神经电生理指标，但其受AVNT调节的情况尚未被研究。本研究旨在评估AVNT对DoCs患者MMN的影响。方法：44名DoCs参与者被平均分配到实验组或对照组，另有22名健康参与者用于建立神经典型条件下的常模数据。研究人员评估了MMN的潜伏期、峰值幅度和峰-峰值幅度，作为昏迷恢复量表修订版（Coma Recovery Scale Revised, CRS-R）的补充。随后，仅实验组接受了AVNT治疗，之后所有组别进行了第二次评估。结果：对照组在峰值幅度和峰-峰值幅度方面均表现出跨session的广泛变化。相比之下，实验组仅在前中央区表现出显著的峰值幅度变化，而在峰-峰值幅度方面无显著变化。在顶枕区，对照组与健康组之间的跨session峰值幅度和峰-峰值幅度变化存在差异。在调整了session间间隔后，协方差分析（ANCOVA）显示，在顶枕区和右侧区域，峰-峰值幅度的变化存在总体组别效应。未检测到对照组与实验组之间或实验组与健康组之间存在差异。最后，未发现MMN潜伏期的显著效应。结论：这些发现可能与AVNT的可能效应相容，尽管现有证据仍不足以证明该干预措施的直接效果。
研究背景与问题提出
意识障碍（Disorders of Consciousness, DoCs）是由创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）或非创伤性脑损伤（Non-Traumatic Brain Injury, No-TBI）等获得性脑损伤引发的严重致残性疾病。临床上，DoCs根据行为学评估——昏迷恢复量表修订版（Coma Recovery Scale Revised, CRS-R）分为无反应觉醒综合征（Unresponsive Wakefulness Syndrome, UWS）和微意识状态（Minimally Conscious State, MCS）。非侵入性神经调控技术，如重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）和经颅直流电刺激（transcranial Direct Current Stimulation, tDCS），已被探索作为DoCs的潜在治疗方案，但多数缺乏强有力的临床证据支持其疗效。耳廓迷走神经调控疗法（Auricular Vagal Neuromodulation Therapy, AVNT），也称为经耳廓迷走神经刺激，作为一种非侵入性治疗方法近年来受到关注。解剖学研究证实，迷走神经的耳廓分支支配耳屏和耳甲艇，这为靶向电刺激提供了生物学基础。通过刺激这些区域，AVNT被认为可能经由迷走神经调节去甲肾上腺素能和血清素能通路，进而影响包括上行网状激活系统、突显网络和默认模式网络在内的多个脑网络。鉴于这些解剖结构是维持意识的关键基础，AVNT可能是针对DoCs的一种极具前景的神经调控方法。然而，尽管一些研究报告了AVNT后总CRS-R评分的改善，但这些结果在不同研究中并不一致。更重要的是，DoCs的恢复以显著的变异性和随时间自发波动为特征，基于行为的评估（如CRS-R）可能对细微或早期的神经变化不敏感，因此亟需超越外在行为的客观神经生理标志物。失匹配负波（Mismatch Negativity, MMN）作为一种事件相关电位成分，已被证明对预测意识恢复具有预后价值，并且被认为是听觉感觉功能的成熟标志。已有研究报道，前中央区MMN幅度的绝对增加与总CRS-R评分呈正相关，这可能反映了患者对环境交互能力的改善。鉴于关于AVNT如何调节DoCs患者MMN的研究十分有限，且多模态评估的必要性已被公认，本研究旨在通过一个两session的脑电图（Electroencephalography, EEG）协议，并与神经典型条件进行比较，来探究这些效应。
研究方法与技术路线
本研究采用了两session的前瞻性对照设计。主要关键技术方法包括：1）被动听觉oddball范式：所有参与者在两次EEG记录session中被动聆听一个包含标准音（398 Hz）和偏差音（1000 Hz）的oddball范式，以诱发MMN成分。2）EEG记录与处理：使用Enobio 8导联帽（电极位置：Fz, Cz, Pz, Oz, C3, P3, C4, P4）采集EEG信号，采样率500 Hz，信号经过滤波（0.5-30 Hz）、分段、基线校正和伪迹剔除后，分别对偏差音和标准音的诱发电位进行叠加平均，并通过相减得到差值波形。3）AVNT干预方案：仅实验组接受共计40次AVNT治疗，参数为：左耳耳屏施加正弦波刺激，电流强度1.5 mA，脉冲重复频率20 Hz，脉宽250 μs，每天两次，每次30分钟。4）临床与神经生理评估：使用西班牙语版CRS-R进行每周一次的临床评估。MMN的潜伏期、峰值幅度和峰-峰值幅度在四个感兴趣区域（ROI）：前中央区（Fronto-Central, FC）、顶枕区（Parieto-Occipital, PO）、左侧（Left, L）和右侧（Right, R）进行分析，并将数据相对于健康对照组进行z分数标准化。5）统计分析：由于数据不符合正态性和方差齐性假设，主要采用非参数检验（Wilcoxon检验、Kruskal-Wallis检验、Mann-Whitney U检验、Friedman检验），并使用Bonferroni法进行多重比较校正。同时，进行协方差分析（ANCOVA）作为敏感性分析，以控制潜在的混杂变量（如session间间隔）。研究样本来源于医院康复科，共纳入44名DoCs参与者（实验组和对照组各22名）和22名健康志愿者。
研究结果
3.1 人口统计学特征和时间框架
健康组的女性比例显著高于两个临床组。年龄在三组间无显著差异，但实验组的伤后时间显著长于对照组。健康组的两次EEG记录session间的间隔显著长于实验组。ANCOVA分析表明，伤后时间和session间间隔对MMN幅度的跨session变化均无显著影响。
3.2 按分组分类的结果
临床评估：实验组和对照组的总CRS-R评分在第二次评估时均较首次显著提高，但两组间的变化量无显著差异。
峰值幅度：对照组在所有四个ROI的峰值幅度均从第一次session的负值显著变为第二次session的正值，而实验组仅在前中央区（FC）观察到这种显著变化。在第二次session，对照组的峰值幅度在所有ROI均显著高于健康组，而实验组与健康组无显著差异。跨session变化量的分析显示，仅在顶枕区（PO），对照组的变化显著大于健康组，而实验组与两者均无显著差异。
峰-峰值幅度：对照组在顶枕区（PO）、左侧（L）和右侧（R）区域的峰-峰值幅度从第一次session的正值显著变为第二次session的负值，而实验组未见任何显著变化。在第二次session，对照组在右侧（R）区域的峰-峰值幅度显著低于健康组。跨session变化量的分析显示，在顶枕区（PO），对照组的变化显著大于健康组。在调整session间间隔后，ANCOVA显示在顶枕区（PO）和右侧（R）区域存在显著的总体组别效应。此外，在实验组中，CRS-R评分变化与左侧（L）区域MMN峰-峰值幅度变化之间存在未经校正的显著正相关，但在多重比较校正后不再显著。
3.3 按诊断分层的分析
UWS诊断的对照组在峰值幅度和峰-峰值幅度方面均显示出广泛的跨session变化。MCS诊断的实验组仅在前中央区（FC）观察到峰值幅度的显著变化。未发现诊断亚组间的跨session变化量存在显著差异。
3.4 按病因学分层的分析
TBI病因的对照组在峰值幅度和峰-峰值幅度方面均显示出显著的跨session变化。在第二次session，TBI病因的对照组在右侧（R）区域的峰-峰值幅度显著低于TBI病因的实验组。未发现病因亚组间的跨session变化量存在显著差异。
3.5 潜伏期分析
各组、各诊断及各病因之间，MMN的潜伏期均未发现显著差异。
讨论与结论
讨论总结：本研究的首要目标是考察AVNT是否能导致DoCs患者在行为学和神经生理学轨迹上产生与未接受刺激的对照组不同的变化。结果显示，尽管两组患者的CRS-R评分均有提升，但MMN的分析揭示了不同的变化模式。未接受刺激的对照组表现出的MMN幅度变化趋势（如幅度普遍降低、与健康组差异增大）可能反映了自动听觉辨别和空间加工能力的受损。相比之下，接受AVNT的实验组未出现这种与健康组的显著偏离，尤其是在前中央区和右侧半球，这与突显网络的功能组织有关。研究人员认为，这种差异可能与AVNT对相关神经网络的调节作用相容。然而，由于在大多数直接比较中，实验组与对照组之间并未达到统计学显著差异，因此现有证据尚不足以证明AVNT的直接治疗效果。研究还讨论了人口统计学因素、时间间隔、刺激方案异质性等局限性，并指出未来研究应采用随机化、假刺激对照、高密度EEG结合源定位等方法，并整合心率变异性等多模态指标，以更全面地评估AVNT的效果。
研究结论翻译：当前的研究为AVNT如何调节作为DoCs自动听觉加工标志物的MMN成分提供了新的见解。尽管实验组和对照组在第二次session均表现出更高的总CRS-R评分，但MMN分析揭示了各组相对于神经典型条件的不同变化模式。未接受刺激的对照组参与者在MMN幅度上表现出与神经典型组不同的独特轨迹，这可能反映了受损的自动听觉辨别和空间加工能力。相反，在接受四十次AVNT治疗的参与者中未观察到这种模式。虽然这一发现与AVNT的可能效应相容，但现有证据仍不足以证明该干预措施的直接效果。需要进一步的研究来解决与这一临床人群相关的固有局限性，并确定AVNT是否能在听觉处理方面产生具有临床意义的变化。
