《Brain Sciences》：Priming the Brain Before Chemotherapy: Chronic Stress and HPA-Axis Dysregulation in Cancer-Related Cognitive Impairment
编辑推荐：
癌症相关认知障碍（CRCI）常被归因于化疗，但在部分患者中，全身治疗开始前即可检测到认知缺陷。该综述审视一个提出的两次打击（two-hit）框架，其中癌症相关心理和生理应激促成治疗前神经易感性，随后叠加化疗相关神经毒性。该综述聚焦于非中枢神经系统癌症成人患者。
癌症相关认知障碍（CRCI）常被归因于化疗，但在部分患者中，全身治疗开始前即可检测到认知缺陷。该综述审视一个提出的两次打击（two-hit）框架，其中癌症相关心理和生理应激促成治疗前神经易感性，随后叠加化疗相关神经毒性。该综述聚焦于非中枢神经系统癌症成人患者。该叙述性综述综合了流行病学、神经内分泌、神经影像、神经免疫、自主神经、临床前和临床证据，涉及慢性应激生物学、治疗前认知与脑改变、化疗相关神经毒性、下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴相互作用以及潜在干预措施。约四分之一患者报告有治疗前认知障碍，伴随炎症细胞因子升高、神经营养信号改变以及杏仁核–海马连接改变。第一次打击可能反映癌症与宿主相关因素相互作用，包括全身炎症、痛苦、睡眠紊乱、疲劳、疼痛以及HPA轴/昼夜节律失调。第二次打击发生在化疗造成叠加神经毒性损伤时，包括白质退化、海马神经发生受抑和血–脑屏障（BBB）破坏。该关系也可能为双向：化疗可扰乱HPA轴功能，而糖皮质激素信号可能影响治疗反应和抗肿瘤免疫。行为、自主神经和昼夜节律干预在机制上具有前景，尽管神经保护疗效仍不确定。CRCI可能为多因素，并可能在化疗前开始。两次打击框架整合治疗前应激相关易感性与治疗相关神经毒性，但仍属产生假说而非因果确立。需要从诊断开始并纳入系列认知、心理、内分泌、炎症、自主神经和神经影像学指标的前瞻性研究，以检验该模型并识别风险最高的患者。
1. 引言
CRCI常被等同于“chemobrain”并归因于化疗，但全身治疗前已可存在认知困难，故化疗并非认知改变的必要条件，后续症状也不能自动归于治疗毒性。治疗前易感性可能多因素，包括癌症相关生物过程、心理痛苦、疲劳、睡眠紊乱、疼痛和共病。该综述采用两次打击（two-hit）框架：第一次打击由癌症、宿主和应激相关因素在治疗前造成或放大神经易感性；第二次打击为化疗叠加神经毒性。该框架是组织模型而非因果证明；范围限于成人非中枢神经系统癌症。
2. 方法学
检索PubMed/MEDLINE及Midwestern University Library电子资源，截至2026年8月25日的同行评议英文文献，无出版日期下限。检索词涉及CRCI、化疗相关认知障碍、慢性和心理应激、HPA轴、皮质醇和糖皮质激素信号、神经炎症、神经影像、自主功能和干预。纳入依据相关性、方法学质量及机制/临床/转化贡献；考虑临床和临床前研究。排除儿童、原发中枢神经系统肿瘤、社论、会议摘要及方法细节不足者，除非具高度相关或奠基性。采用定性综合，未行正式偏倚评估或定量综合。
3. 癌症、心理应激与认知负担的流行病学
3.1 全球癌症发病率与生存者
2022年全球近2000万新发癌症和970万死亡，人口增长和老龄化预计2050年年发病约3500万。美国2025年1月1日约有1860万癌症生存者，2035年预计超过2200万。生存期延长使认知、心理和功能后果更重要。
3.2 癌症人群中的心理应激
心理痛苦常于诊断前后、系统治疗前出现，涉及预后不确定、治疗决策、角色中断、经济负担和恐惧。焦虑症状/障碍总体约23%，女性高于男性；新诊断局部晚期乳腺癌新辅助化疗前焦虑、抑郁和总体痛苦可较高，且可延续至生存期。应激与癌症复杂双向；当前流行病学不支持心理应激是癌症独立原因。
3.3 区分癌症相关与化疗相关脑效应
治疗前认知障碍说明治疗后缺陷不能仅归化疗，潜在贡献包括心理痛苦、癌症生理改变、疲劳、睡眠紊乱、疼痛和共病。仅化疗后入组无法判断已有与治疗中新发或加重。two-hit框架中，癌症应激和生理紊乱建立初始神经脆弱，化疗再增加神经毒性暴露；这仍是工作假设。
4. 连接慢性应激与脑功能障碍的神经生物学通路
4.1 HPA轴与昼夜皮质醇失调
HPA轴将心理和身体应激转为系统反应。应激刺激下丘脑CRH，驱动垂体ACTH；AVP增强慢性或重复应激反应，ACTH刺激肾上腺皮质分泌皮质醇。皮质醇通过MR和GR起作用，MR支持认知与情绪稳定，GR协调适应和负反馈。慢性失调表现为晨峰钝化、日间斜率变平和时机错误，并与免疫炎症、疲劳、抑郁、癌症结局和死亡相关。
4.2 慢性糖皮质激素暴露相关的脑结构改变
慢性糖皮质激素暴露导致区域特异性重塑。海马神经发生受抑、CA3锥体神经元树突回缩和体积损失，损害记忆和HPA抑制；前额叶和ACC出现树突及灰质改变，与执行和情绪调节差相关；基底外侧杏仁核树突和突触连接增加，伴随焦虑增强。总体为记忆/控制回路回缩、威胁回路扩张。
4.3 慢性应激中的神经递质失调
慢性应激钝化多巴胺奖赏和动机通路，改变血清素张力，促进快感缺失、认知灵活性降低和抑郁。去甲肾上腺素与皮质醇相互作用增强情绪显著性和恐惧记忆；GABA（γ-氨基丁酸）能抑制受损，谷氨酸能可塑性紊乱抑制LTP、促进LTD，损害学习记忆。
4.4 神经炎症：细胞因子、小胶质细胞与应激-脑界面
慢性糖皮质激素暴露招募神经免疫通路。小胶质细胞转向启动表型，放大IL-1β、IL-6和TNF-α等信号，损害突触可塑性、神经发生及海马和前额叶通讯。NLRP3炎症小体激活caspase-1并成熟IL-1β和IL-18，增加神经炎症和认知下降。糖皮质激素失调与炎症介质可相互加重，BDNF降低进一步限制神经可塑性。
4.5 自主神经系统：交感优势与副交感撤退
重复应激使自主平衡转向持续交感驱动和迷走活动降低。持续交感信号维持高唤醒并促进炎症；副交感撤退移除抗炎制动，迷走神经通过炎症反射抑制TNF-α、IL-1β和IL-18。HRV降低反映自主僵化和恢复受损，中枢自主网络涉及前额叶、ACC、岛叶、杏仁核、下丘脑和脑干，故可损害情绪、疼痛、注意和认知。
5. 化疗前脑改变：诊断时的治疗前神经易感性
5.1 治疗开始前的结构与连接改变
治疗前即可检测脑异常。诊断期心理应激和情绪负担与涉及前额叶、丘脑、扣带、下丘脑、基底节和岛叶的功能代谢改变相关。静息态fMRI显示乳腺癌化疗前杏仁核–海马连接改变，主观记忆抱怨较大者连接模式改变。
5.2 治疗前已存在的认知障碍
初治患者已有可测认知异常，伴炎症标志物升高和BDNF降低。霍奇金淋巴瘤患者可见言语学习、处理速度及执行功能缺陷；初治NSCLC中约36%存在客观损害。若无诊断基线，疾病相关认知改变和诊断心理痛苦可能被误归化疗。
5.3 反安慰剂效应：预期认知作为潜在贡献因素
Nocebo效应指负面期望及情境/学习过程导致的不良结局，超出药理作用。其易感性涉及负面期望、既往治疗经历、医患沟通、情境线索和将已有症状误归因治疗。实验nocebo可招募ACTH和皮质醇反应，CCK信号参与；预期认知可在治疗前或治疗中增加症状负担。
6. 化疗相关脑改变：跨癌症人群的证据
6.1 化疗神经毒性相关机制与结构改变
化疗直接损伤神经、胶质和血管系统，抑制海马齿状回颗粒下区成人神经发生，并损伤少突胶质祖细胞导致白质完整性改变。化疗还可通过DNA损伤和细胞衰老促进加速衰老，p16
INK4a、ARF和衰老相关细胞因子持续升高。奥沙利铂可增加ROS和ER应激，改变ZO-1和F-actin，短暂降低血–脑屏障（BBB）紧密性，使炎症介质和化疗药更易进入中枢神经系统，促进神经炎症和神经元死亡。
6.2 乳腺癌
乳腺癌证据较充分。化疗后白质微结构恶化，涉及胼胝体、纵束、皮质脊髓束和前额叶白质，并与注意、言语记忆、处理速度和执行下降相关；灰质密度降低亦可见。日间皮质醇轨迹变平与疲劳、认知受损和较差结局相关，晨唾液皮质醇宜结合其他指标解释。
6.3 肺癌
肺癌中治疗前异常可能超过治疗后变化。化疗初治患者可较治疗患者有更广泛白质损伤和更差言语记忆；SCLC约三分之一诊断时认知障碍，化疗后新发障碍不常见。晚期BBB渗漏与更差认知相关，治疗后影像可见局灶灰白质异常。
6.4 胃肠道癌
结直肠癌静息态fMRI显示化疗后前扣带和额区内在脑活动改变，认知较差。卡培他滨和奥沙利铂方案患者左ACC和额中回fALFF降低，且ACC fALFF与整体和感知认知功能正相关。
6.5 妇科/卵巢癌
卵巢癌铂类和紫杉烷化疗后可见额顶灰质体积减少及工作记忆相关激活改变；静息态见额中回、内侧前额叶和顶上小叶区域同质性降低。现有研究小样本、横断面且来自同一研究组，未独立重复。
6.6 前列腺癌
前列腺癌细胞毒化疗认知效应证据有限。转移性去势抵抗前列腺癌老年男性队列中，多数认知稳定或轻微改善，显著下降比例低；未一致观察明显恶化，但小证据基础限制结论。
6.7 接受辅助治疗的患者
辅助化疗前瞻研究可借治疗前基线测量后续变化。部分患者治疗后注意、学习和处理速度下降，部分持续至长期随访。Meta分析显示辅助化疗暴露与认知障碍显著相关，但幅度一般较小且随设计和认知域变化。
7. HPA轴-化疗双向关系
7.1 糖皮质激素信号与化疗反应
临床前显示内源性皮质醇通过GR对抗多种化疗的细胞毒作用。GR调节剂relacorilant可恢复紫杉醇凋亡并增强铂剂效力，临床中relacorilant加nab-paclitaxel在紫杉烷耐药实体瘤产生持久疾病控制。顺铂可直接激活GR，诱导MAST1并重激活MEK信号导致铂耐药；儿茶酚胺与糖皮质激素共同支持肿瘤生存。
7.2 TSC22D3神经免疫通路
小鼠慢性应激升高皮质酮，上调树突状细胞中TSC22D3（GILZ），阻断I型干扰素反应和IFN-γ产生T细胞激活，从而削弱抗肿瘤免疫。GR拮抗剂或Tsc22d3缺失可逆转；患者血浆皮质醇、白细胞TSC22D3表达和负性情绪相关。该通路提示降低糖皮质激素张力可能恢复免疫治疗敏感性。
7.3 化疗直接扰乱HPA轴
系统综述中多数研究显示HPA功能改变，包括皮质醇反应增强或钝化，伴疲劳、记忆抱怨和睡眠紊乱。初治卵巢癌患者顺铂或卡铂输注后血清皮质醇立即显著下降，而无化疗同日程序不下降，提示直接效应；机制尚未解决。
7.4 治疗期间感知应激与认知负担
乳腺癌化疗患者中，感知应激与认知负相关；韧性和晨皮质醇具显著间接效应，社会支持和中性粒细胞/淋巴细胞比路径不成立。较高感知应激预测较低晨皮质醇，较低晨皮质醇预测较差认知，与日间节律变平一致。限制为横断面设计且皮质醇中介效应小。
7.5 潜在双向反馈环
较平日间皮质醇斜率与免疫炎症负担、癌症诊断和进展及死亡相关。化疗可扰动HPA功能，糖皮质激素信号可抑制化疗凋亡、促进铂耐药和损害抗肿瘤免疫。患者数据将皮质醇置于感知应激至认知路径，但未确立自我强化因果环；昼夜节律失调宜视为候选整合标志。
8. 针对治疗前易感性的候选干预
8.1 依据
若应激相关皮质醇失调先于化疗并加重神经毒性，降低负荷可能成为治疗反应候选调节因素。昼夜节律框架强调恢复陡峭日间下降而非降低总皮质醇；TSC22D3通路提示降低糖皮质激素驱动可能恢复抗肿瘤免疫。预防CRCI证据仍有限。
8.2 心理教育与反安慰剂缓解
患者期望可干预。胃肠癌一线化疗随机试验中，简短结构化nocebo解释者12周不良事件强度低于注意力匹配对照，主要见于非特异性副作用。信息框架和医患沟通是可修改的nocebo风险因素。
8.3 自主神经恢复
HRV生物反馈与睡眠、疼痛、疲劳、抑郁和焦虑改善相关。蒽环类治疗乳腺癌随机试验中，瑜伽组免于化疗后静息心率升高、RMSSD、pNN50和高频功率降低及交感优势增加。运动meta分析显示训练改善低频功率、高频功率和LF/HF比。
8.4 心理与药理学方法
CBT针对预期焦虑和nocebo期望回路，可能降低痛苦及自主/内分泌后遗。GR拮抗剂relacorilant恢复化疗凋亡并增强紫杉烷疗效，神经保护延伸仅为推断。术前普萘洛尔降低乳腺肿瘤促转移基因表达，但临床获益依赖肿瘤类型和情境。抗炎辅助仍待试验；时辰化疗降低毒性并提高部分客观缓解率，但生存优势数据混合。
8.5 睡眠与昼夜节律恢复
临床疲劳癌症生存者中，4周家庭光疗使日间皮质醇斜率变陡并提高总皮质醇输出。亮白光和暗红光均出现，且未统计解释疲劳改善，故光暴露为合理昼夜修复手段而非已证中介。
8.6 临床整合
实践关键是时机。心理状态和认知应在诊断时而非治疗后评估，以避免将治疗前应激相关缺陷误归化疗。随访应整合皮质醇斜率、自主张力和认知轨迹，并在肿瘤学、内分泌学和心理学间协作。
9. 结论与未来方向
CRCI可能化疗前开始并贯穿治疗，支持两次打击框架：多因素治疗前易感性先于额外化疗神经毒性。但证据多为间接和关联，且偏重乳腺癌；HPA轴失调应视为与肿瘤生物学、炎症、心理痛苦、疲劳、睡眠和疼痛相互作用的通路之一。未来需从诊断开始的前瞻纵向研究，在治疗前、中、后建立认知和心理基线，并整合内分泌、炎症、自主和神经影像指标，以区分已有易感性与治疗相关变化并识别高风险患者。
