动脉粥样硬化性心血管疾病中血管老化驱动的血管平滑肌细胞类肿瘤转化：机制与治疗靶点

《Ageing Research Reviews》：Vascular Aging–Driven Tumor-Like Transformation of Vascular Smooth Muscle Cells in Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Mechanisms and Therapeutic Targets

　　血管衰老是ASCVD中肿瘤样VSMC重塑的总驱动因素。基因组不稳定性与表观遗传重编程维持病理性VSMC状态。克隆性扩增与表型可塑性重塑斑块组成与稳定性。VSMC放大脆弱的新生血管形成与微环境重塑。靶向修复、命运控制及局部抗血管生成治疗或可稳定斑块。**引言**动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是一组慢性、进行性疾病，严重威胁人类健康，包括急性冠脉综合征、稳定性冠心病及冠状动脉血运重建术后的各类病症。由于ASCVD兼具慢性进展与急性致死事件的双重风险，已成为全球疾病负担的首要贡献因素（Fan and Watanabe, 2022）。流行病学证据表明，1990年至2021年间ASCVD的全球绝对疾病负担持续上升。高血糖和肥胖等代谢危险因素进一步加剧了疾病发生的地区差异，使流行病学形势远非乐观。这些发现凸显了ASCVD相关不良心血管事件对健康预期寿命损失的巨大贡献（S. Xu et al. 2025a）。在微观层面，ASCVD通常经历脂质条纹形成、异常脂质沉积、纤维斑块形成、粥样斑块发展，以及急性加重期斑块破裂伴出血等阶段（Libby, 2021）。在此过程中，多种细胞活动、生物因子分泌及其他调控机制共同促进疾病进展。当前研究主要集中在失调的脂质代谢、炎症标志物和补体系统介导的免疫反应、肠道微生物群失调、炎性小体激活诱导的细胞焦亡、自噬及相关领域（Ge, 2025, Kiss et al., 2023, Xu et al., 2022）。目前用于延缓ASCVD进展并降低斑块破裂和出血风险的药物主要分为两类：降低循环低密度脂蛋白（LDL）的药物和预防血栓并发症的药物。尽管这些治疗具有明确的临床获益且患者依从性普遍良好，但在当前他汀类药物治疗后，仍有部分患者存在残余炎症风险（Ridker et al., 2023）。强化或联合抗栓策略可能进一步减少心血管事件，但需谨慎权衡重大出血并发症的风险（Eikelboom et al., 2017）。基于炎症机制开发的抗炎药物，如卡那单抗和Ziltivekimab，已显示出明确的抗炎效果。然而，感染风险的顾虑限制了其更广泛的临床应用，且其长期心血管结局和安全性仍需进一步研究（Chiu et al., 2025, Ridker et al., 2021）。因此，持续探究ASCVD的潜在机制，并识别提高治疗效果和预防并发症的策略，仍然是紧迫的任务。2024年，Pan等人（2024）在《循环》杂志发表了一项最新研究，提出动脉粥样硬化与癌症在细胞行为、分子机制和治疗反应方面存在多重共同特征。在此基础上，他们提出了"动脉粥样硬化-癌症"假说，强调血管平滑肌细胞（VSMCs）并非斑块演变的被动参与者，而是驱动病变发展、进展和失稳的关键效应细胞。VSMCs的异常行为，包括表型转换、迁移和向其他细胞类型的转分化，已被描述为"肿瘤样特征"，是调控ASCVD进展的关键过程。重要的是，这些过程与衰老背景下血管壁稳态的破坏密切相关（Tian et al., 2024）。血管衰老可通过多种机制促进VSMC的渐进性重编程，包括DNA损伤积累、细胞衰老增加以及促炎微环境的重塑。这些变化为VSMCs的肿瘤样转化提供了生物学基础（Sun et al., 2024）。VSMCs在ASCVD中的异常重塑与肿瘤进展存在若干机制性相似之处，包括基因组不稳定性、克隆性扩增、表型可塑性、非突变的表观遗传重编程、炎症微环境重塑及病理性血管生成（Hanahan and Weinberg, 2011）。然而，目前证据尚不足以支持VSMCs获得经典恶性特征，如复制性不死性、远处转移或免疫逃逸。因此，VSMCs的"肿瘤样转化"应理解为血管病变内趋向特定病理程序的一种趋势，而非ASCVD与癌症在疾病层面的等同。在这一比较框架下，本综述旨在系统总结血管衰老背景下VSMCs肿瘤样表型转化的核心机制，重点关注其对ASCVD发展和斑块稳定性的贡献。此外，我们还讨论了相关干预策略的转化潜力、治疗价值和实际挑战。通过整合血管衰老、细胞重塑与ASCVD进展之间的证据联系，本综述为深化ASCVD的机制理解和精准治疗策略提供了概念框架。**章节摘要****癌症及促癌特征的重叠标志**在癌症标志框架下，VSMCs的肿瘤样转化与恶性肿瘤共享若干关键特征，主要包括基因组不稳定性与克隆性选择、表型可塑性与非突变状态重编程、衰老细胞在促炎微环境中的参与，以及病理性血管生成。这些特征通过影响细胞状态、克隆结构和病理性……共同促进疾病进展。**血管衰老在VSMCs肿瘤样转化中的总体作用**血管衰老通过年龄相关损伤积累、稳态维持受损及血管壁环境改变，促进VSMCs的肿瘤样转化。通过在细胞内稳态和局部微环境两个层面发挥作用，血管衰老将VSMCs的反应从短暂性、空间限制性和部分可逆的适应性变化，转变为更加持久、异质性和局部选择的病理程序。衰老轨迹并非……**分子机制：VSMCs的肿瘤样转化**ASCVD是一种由脂蛋白沉积、慢性炎症和血管壁细胞异常重塑共同驱动的复杂血管疾病，涉及多种细胞类型的动态参与。在动脉粥样硬化的早期阶段，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）可诱导内皮功能障碍和炎症激活。通过增强内皮细胞与巨噬细胞之间的炎症信号通讯，ox-LDL促进巨噬细胞迁移和促炎……**治疗策略：从实验证据到临床转化潜力**基于支持ASCVD发病中VSMCs肿瘤样特征的机制证据，应围绕相应的致病轴讨论新兴的ASCVD转化治疗策略，特别关注靶向VSMCs肿瘤样变化的可行性和价值。**结论与未来展望**总之，ASCVD的进展并非仅由脂质沉积和炎症反应被动驱动。血管衰老驱动的VSMCs肿瘤样转化也是斑块持续进展和脆弱性的重要决定因素。DNA损伤积累、克隆性扩增与表型偏离、异常微血管形成及微环境重塑是相互关联的过程，共同导致斑块结构破坏和稳定性下降。**伦理批准与参与同意**不适用。**稿件撰写过程中生成式AI与AI辅助技术的声明**在撰写本文过程中，作者使用了ChatGPT进行语言润色和组织编辑。使用此工具后，作者对内容进行了审阅和编辑，并对发表文章的全文内容承担全部责任。**资金支持**本研究由天津中医药大学基础与临床协同创新人才计划（编号：[2025]99）资助。资助方未参与研究构思、文献解读、稿件撰写或投稿决定。**CRediT作者贡献声明**石国华：概念设计、撰写——初稿、可视化。张浩铭：撰写——初稿、数据整理、可视化。李奥林：数据整理。曹宇潇：撰写——审阅与编辑。左一鸣：撰写——审阅与编辑。贾云峰：数据整理、验证。范璐：撰写——审阅与编辑。张军平：监督、资源获取。李远洋：概念设计、监督、撰写——审阅与编辑。吕世超：概念设计、资金获取……**利益冲突声明**作者声明不存在已知可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。吕世超声明获得天津中医药大学提供资金支持和设备、药品或物资。若有其他作者，声明不存在已知可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系……**致谢**作者衷心感谢中国中医药学会和天津中医药大学在本文撰写过程中提供的支持。**利益冲突声明**作者声明不存在已知可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。石国华 | 张浩铭 | 李奥林 | 曹宇潇 | 左一鸣 | 贾云峰 | 范璐 | 张军平 | 李远洋 | 吕世超