与视神经萎缩和线粒体功能障碍相关的一种新型 NDUFS1 错义变异

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：A novel NDUFS1 missense variant associated with optic atrophy and mitochondrial dysfunction

　　- 一种新的*NDUFS1*变异p.G135D通过功能丧失机制导致疾病。- 影响*NDUFS1*铁硫簇结构域的G135D变异损害了其与NDUFV1的相互作用，并与视神经病变相关。- G135D变异导致*NDUFS1*不稳定、线粒体定位异常和线粒体功能障碍。**引言**遗传性视神经病变(HON)是一组由线粒体或核基因组中的基因突变引起的异质性疾病的总称。由于视网膜神经节细胞(RGC)及其长轴突高度依赖线粒体能量供应和稳态维持，线粒体功能障碍被认为是这些疾病的共同病理基础[1], [2]。迄今为止，至少有50个核基因已被证明与孤立性或综合征型HON的发病机制有关[3]。这些基因中大多数与疾病相关的突变会破坏线粒体功能和稳态，表现为氧化磷酸化缺陷、关键代谢途径受损、线粒体动力学异常以及线粒体-内质网通讯受损[4], [5]。越来越多的证据表明，编码线粒体呼吸链复合体I(CI)的结构亚基或组装因子的核基因中的致病变异具有重要意义[6]。*NDUFS1*基因编码线粒体呼吸链CI的N模块的75kDa核心亚基，代表结构域中最大的蛋白质成分。作为一种重要的结构和功能元件，*NDUFS1*介导电子从NADH传递到CI催化核心内的下游铁硫(Fe-S)簇[7]。*NDUFS1*中的致病变异已被牢固地与严重的、早发性Leigh综合征(LS)相关联[8], [9]。*NDUFS1*功能的损害可直接导致CI活性降低，继而导致NAD?/NADH比例失衡、ATP产生减少和活性氧(ROS)异常积聚[10], [11]。以能量代谢紊乱和氧化应激为特征的线粒体功能障碍会进一步加剧神经元退化，尤其是在RGC中[12], [13]。鉴于RGC对氧化磷酸化维持能量稳态的高度依赖，与*NDUFS1*相关的CI缺乏使视神经成为最早且最具选择性的易受神经组织之一[14]。最近的研究发现，一些携带*NDUFS1*基因新错义突变的LS患者表现出一种独特的早发性遗传性视神经病变形式[3]。然而，与这些突变相关的眼部表型选择性发展的分子机制尚不清楚，且目前缺乏针对性治疗策略。通过下一代测序、计算机分析和整合细胞、生物化学和动物研究，我们系统地研究了该变异对*NDUFS1*稳定性、蛋白质相互作用和线粒体功能的影响。我们进一步创建了携带相应*Ndufs1*变异的 mouse model，并证明它重现了受影响个体中观察到的视神经异常。综上所述，我们的发现提供了关于*NDUFS1*中Fe-S结构域破坏如何损害线粒体功能的机制见解，并确立了*NDUFS1*变异与HON之间的致病关联。**患者与临床评估**本研究遵循《赫尔辛基宣言》，所有参与者均已被告知并签署书面知情同意书。详细采集病史，并为先证者及其亲属绘制家系图。使用孟德尔遗传规律确定遗传模式。所有受试者均接受最佳矫正视力(BCVA)（使用E字对数视力表）、裂隙灯生物显微镜检查、眼底检查和照相、光学相干断层扫描(OCT)以及视觉诱发电位(VEP)检查。**家族临床特征与基因检测**我们对一个家系进行了临床调查，先证者为一名4.5岁男性，诊断为视神经萎缩。他因持续超过一周的视力障碍就诊。眼科检查显示双眼BCVA显著降低（右眼：0.25；左眼：0.01），并伴有眼震。SS-OCT显示GCL、IPL和RNFL显著变薄，以及杯盘比增加（图1A-B）。VEP测试显示双侧降低。**讨论**在本研究中，我们证明*NDUFS1*功能障碍会破坏线粒体电子传递和能量产生。*NDUFS1*对以眼部受累为主要表现的线粒体疾病发病机制至关重要，特别是与CI缺乏相关的常染色体隐性视神经病变。遗传性眼部疾病的临床病程通常遵循年龄依赖轨迹[24]。眼震通常表现为早期和突出的症状，尤其在儿童中。**作者贡献声明**Zhenhui Liu：撰写原稿、调查、概念设计。Yujie Jin：验证、方法学。Yan Li：调查、形式分析。Yiran Fan：数据管理。Xiuxiu Jin：撰写-审阅与编辑。Bingtao Hao：资源。Shun Yao：可视化、资金获取。Bo Lei：监督、项目管理、资金获取。**出版同意声明**已从参与者监护人处获得书面出版同意。**资金**本工作由以下项目资助：中国国家自然科学基金（82271084），河南省卫生健康委医学科学技术计划项目（SBGJ202402095，SBGJ202302097），河南省科技研发计划联合基金（242301420067），河南省医学科学院基础研究运营经费（JBKY250310，JBKY250311）。**利益冲突声明**作者声明不存在利益冲突。**致谢**我们感谢患者及家属参与本研究。本工作由以下项目资助：中国国家自然科学基金（82271084），河南省卫生健康委医学科学技术计划项目（SBGJ202402095，SBGJ202302097），河南省科技研发计划联合基金（242301420067），河南省医学科学院基础研究运营经费（JBKY250310，JBKY250311）。Zhenhui Liu|Yujie Jin|Yan Li|Yiran Fan|Xiuxiu Jin|Bingtao Hao|Shun Yao|Bo Lei