《Biochimie》：“Structural and Metabolic Reprogramming by Docosahexaenoic Acid in Neuronal Cell Models of Alzheimer’s Disease”
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摘要二十二碳六烯酸（DHA；22:6n-3）是哺乳动物大脑中最丰富的omega-3多不饱和脂肪酸，也是神经元膜的重要组成部分。多项研究表明，DHA在维持膜脂质组成、突触完整性、线粒体功能和代谢稳态方面发挥着关键作用，而这些过程在阿尔茨海默病（AD）和其他神经退行性疾病中均受到
摘要
二十二碳六烯酸（DHA；22:6n-3）是哺乳动物大脑中最丰富的omega-3多不饱和脂肪酸，也是神经元膜的重要组成部分。多项研究表明，DHA在维持膜脂质组成、突触完整性、线粒体功能和代谢稳态方面发挥着关键作用，而这些过程在阿尔茨海默病（AD）和其他神经退行性疾病中均受到破坏。由于大脑DHA的可用性在很大程度上依赖于全身代谢和肝-脑通讯，DHA稳态的改变被认为是AD发病机制的促成因素之一。体外神经元培养模型在研究DHA介导的神经保护作用在疾病相关条件下的分子和生化机制方面发挥了关键作用。本迷你综述总结了DHA处理如何调节细胞膜组织、突触生成和细胞骨架完整性，以及其在体外AD神经元模型中的神经保护作用。总之，文献支持DHA作为细胞层面结构和代谢机制的关键调节因子，并支持其最大益处可能出现在预防或早期干预阶段的假设。尽管有效的治疗干预仍然缺乏，且仍需更多结合下一代细胞模型的研究，但这些模型为开发AD的靶向治疗应用提供了重要见解。
引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症病因，其特征为进行性记忆障碍、突触功能障碍、神经元丢失和认知能力下降[1]。随着全球人均预期寿命的持续增长，AD的患病率预计将大幅上升，构成重大的医疗、社会和经济挑战[2]。尽管该病传统上被定义为细胞外淀粉样-β（Aβ）斑块积累和由过度磷酸化tau组成的细胞内神经原纤维缠结，但越来越多的证据表明，脂质代谢和细胞生物能量学的紊乱在疾病发展早期即已发生，并可能主动促进神经退行性变，而不仅仅反映其后果[3]。
人类脑细胞膜的复杂性源于其丰富的脂质含量，约占大脑干重的50-60%[4]。膜主要由胆固醇、磷脂（PL）（如磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰丝氨酸（PS）和磷脂酰肌醇（PI））以及鞘脂（如神经酰胺和神经节苷脂）组成。在膜脂质中，多不饱和脂肪酸（PUFAs）因其结构和信号功能而尤为重要。神经元膜富含必需PUFAs，特别是omega-3二十二碳六烯酸（DHA；22:6 n-3）和omega-6花生四烯酸（AA；20:4 n-6），其中DHA占膜磷脂中PUFAs的40%以上[5]。DHA有助于膜流动性、受体功能、突触可塑性、线粒体活性以及炎症反应的调节，而其对应物AA则作为多种参与炎症的生物活性脂质介质的前体[6]。由于DHA和AA竞争进入膜磷脂并参与下游代谢途径，两者平衡的改变可深刻影响神经元功能和炎症状态。DHA富集通常将脂质介质产生转向更具促消退和抗炎特征，同时减少AA的可用性以生成促炎类二十烷酸[7]。
大脑DHA水平随衰老而下降，并在AD受累区域降低[8]。由于DHA支持膜完整性、突触功能以及氧化应激和神经炎症的调节，DHA可用性降低可能促成AD病理[9]。然而，DHA耗竭究竟是神经退行性变的病因还是后果尚不清楚，这在一定程度上解释了DHA补充在临床研究中的不一致结果。此外，大脑DHA在很大程度上依赖于膳食摄入和周围供应，因为内源性合成有限[10, 11]。肝脏是循环DHA的主要来源，而溶血磷脂酰胆碱-DHA（LPC-DHA）优先通过Mfsd2a转运体跨越血脑屏障[12, 13]。因此，肝-脑DHA轴的改变可能影响神经元易损性和AD风险[14]。证据表明，DHA在最有效的时期是广泛神经退行性变发生之前，支持其在AD中发挥预防而非治疗的作用[15, 16]。体外模型在阐明这些效应背后的分子机制方面发挥了重要作用，尽管它们缺乏衰老人脑的复杂性，应主要作为机制工具来解释[17]。
本迷你综述总结了来自体外AD模型的证据，关于DHA对神经元膜、突触和细胞骨架完整性、线粒体功能、氧化应激和神经炎症信号传导的影响。我们还讨论了这些模型的转化局限性及其与AD预防和治疗的关联。
各章节摘要
体外模型用于研究AD中的DHA
各种体外模型已用于研究AD相关机制和DHA的神经保护作用，包括人类诱导多能干细胞（iPSCs）、人类神经母细胞瘤细胞M17、SH-SY5Y野生型（WT）和SH-SY5Y-APP，以及从胚胎啮齿动物脑中分离的原代海马或皮层神经元。这些系统提供了受控的实验环境，便于研究参与AD发病机制通路的机制，包括淀粉样前体
DHA重塑膜脂质组成和APP加工
DHA主要通过其进入膜磷脂和调节膜依赖性信号通路的能力，在维持神经元结构和功能方面发挥核心作用。在膳食或实验补充后，DHA被高效地吸收进入神经元膜，在其中有助于构成膜组织的生物物理特性[25]。本节重点讨论DHA进入膜磷脂的过程以及它如何影响
DHA维持突触生成和细胞骨架完整性
DHA在突触膜中特别丰富，在其中发挥结构性和功能性可塑性的关键作用。在神经发育和早期神经元成熟期间，充足的DHA可用性对于神经突延伸、树突分支、突触生成和突触蛋白表达至关重要，从而建立有利于神经元长期稳定性和连接性的膜环境[33]。来自主代神经元培养的实验证据一致支持
DHA稳定线粒体和代谢功能
线粒体功能障碍是AD的一个标志，促成能量代谢受损、氧化应激、突触失败和神经元丢失。除了其对膜组织和APP加工的影响外，DHA已成为线粒体稳态和细胞代谢的重要调节因子[33]。AD细胞模型的代谢组学分析表明，DHA通过增加三羧酸（TCA）循环中间体和改善线粒体
结论与未来展望
总的来说，现有的体外证据支持DHA作为AD相关细胞模型中膜组织、突触可塑性、细胞骨架完整性、线粒体功能和氧化应激的重要调节因子。通过这些互补作用，DHA增强了神经元对AD相关关键病理机制的抵抗能力，包括Aβ毒性、代谢功能障碍和神经炎症[45, 51]。
然而，这些发现向人类的转化仍然
CRediT作者贡献声明
Nathalie Bernoud-Hubac：写作 – 审阅与编辑，可视化，验证，监督，项目管理，资金获取，概念化。Melanie Plourde：写作 – 审阅与编辑，可视化，验证，监督，项目管理，资金获取，概念化。Amanda Lo Van：写作 – 审阅与编辑，可视化，验证，项目管理，概念化。Rana Awdi：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿，调查，
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在准备本文的过程中，作者使用了Copilot来准备图形摘要。在使用该工具后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对发表文章的内容承担全部责任。
竞争利益声明
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致谢
作者感谢法国卓越埃菲尔奖学金、加拿大卫生研究院（CIHR）、法国应用科学国家研究院里昂（INSA Lyon）、法国国家科学研究中心（CNRS）和衰老研究中心（CdRV）提供的资金支持。
Awdi Rana|Plourde Mélanie|Lo Van Amanda|Bernoud-Hubac Nathalie
