《Brain, Behavior, and Immunity》：Spleen-targeted ultrasound restores gut–brain homeostasis in colitis via vagal neuroimmune modulation
编辑推荐：
•sFUS可缓解DSS引起的结肠炎以及相关的焦虑样症状和认知缺陷。•sFUS的治疗效果依赖于完整的迷走神经信号传导。•sFUS增强了脾脏-大脑轴上的胆碱能信号传导。•sFUS促进了肠道微生物群的平衡，并减轻了神经炎症反应。•sFUS激活了NTS–LC回路，并调节了前额叶皮层中的肾
- •
sFUS可缓解DSS引起的结肠炎以及相关的焦虑样症状和认知缺陷。
- •
sFUS的治疗效果依赖于完整的迷走神经信号传导。
- •
sFUS增强了脾脏-大脑轴上的胆碱能信号传导。
- •
sFUS促进了肠道微生物群的平衡，并减轻了神经炎症反应。
- •
sFUS激活了NTS–LC回路，并调节了前额叶皮层中的肾上腺素能–cAMP–MAPK和CREB–BDNF信号通路。
引言
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种慢性复发性消化道炎症性疾病，其病因复杂且尚未完全明了（Saez等人，2023年；Caballero-Mateos等人，2025年）。持续的肠道炎症会破坏上皮屏障的完整性，使炎症细胞因子和微生物产物进入血液循环，从而影响大脑功能（Zhong等人，2024年）。IBD逐渐被视为一种系统性疾病，不仅影响消化道，还涉及中枢神经系统（CNS），并且肠道与大脑之间的双向相互作用与IBD患者的心理障碍和认知功能障碍有关（Petracco等人，2025年；Mitchell等人，2022年）。这些观察结果强调了开发同时针对结肠炎症及其神经炎症后果的治疗方法的重要性。
这些相互作用主要通过肠道-大脑轴进行调节，这是一个高度整合的双向通信网络，涵盖了肠神经系统、CNS、免疫系统和内分泌系统以及肠道微生物群（Bonaz等人，2018年）。在这个框架中，迷走神经是连接消化道和大脑的主要神经解剖通道，促进了外周与CNS之间的神经和微生物衍生信号的传递（Kumar等人，2026年）。一个已被充分研究的神经免疫途径涉及迷走神经和交感神经的节前纤维投射到腹腔神经节，随后节后肾上腺素能纤维支配脾脏。当这些纤维被激活时，释放到脾脏实质中的去甲肾上腺素（NE）会刺激脾脏T细胞产生乙酰胆碱（ACh），后者作用于脾脏巨噬细胞表面的α7尼古丁型乙酰胆碱受体（α7nAChR），从而抑制促炎细胞因子的释放（Zafeiropoulos等人，2024年；Wang等人，2003年）。这种由迷走神经介导的胆碱能抗炎途径还可以通过调节肠道屏障的完整性和影响肠道微生物组成来调节全身免疫反应，从而有助于维持免疫平衡（Bonaz等人，2018年；Borovikova等人，2000年）。
新兴研究表明，迷走神经将肠道的肌肉层和黏膜层与脑干相连，使微生物组衍生的信号能够快速传递。这种迷走神经通路的传入和传出分支构成了炎症反射，能够快速、局部地抑制炎症（Ma等人，2024年；Liu等人，2024年）。迷走神经的传入纤维终止于脑干的孤束核（NTS），NTS将信号传递给下游核团，包括蓝斑（LC）。激活蓝斑的一组神经元会在多个脑区之间引发去甲肾上腺素（NE）的释放（Caestecker等人，2025年；Fernandes等人，2025年）。通过其广泛的投射，蓝斑调节多种生理功能，包括记忆、情绪、进食行为和免疫反应（Yu等人，2025年）。先前的研究还证明，DSS处理的小鼠中蓝斑-NE信号传导的破坏与焦虑样行为有关（Chen等人，2023年）。去甲肾上腺素信号传导的紊乱可能会损害神经元和突触功能（Reyes，2025年），这突显了肾上腺素能通路在炎症相关神经行为功能障碍中的作用。
实验和临床研究表明，迷走神经刺激可以抑制全身炎症，同时调节中枢神经活动和行为表现（Wittbrodt等人，2020年；Namgung等人，2022年）。然而，尽管迷走神经刺激（VNS）是一种有前景的神经调节方法，但它依赖于可植入的颈部电极，这限制了其路径的特异性。刺激迷走神经干可能会激活多个内脏器官和自主神经系统回路，可能导致非预期的生理效应（Cotero等人，2019年；Liu等人，2023年）。即使是非侵入性的VNS也会产生副作用（Giraudier等人，2025年）。在新兴的神经调节策略中，低强度脉冲超声（LIPUS）作为一种有前景的非侵入性治疗方法，用于调节炎症和神经反应而受到关注。我们之前的研究表明，LIPUS通过调节TLR4/NF-κB信号通路和CREB/BDNF表达，减轻了LPS引起的神经炎症和记忆损伤（Chen等人，2019年）。最近的研究还表明，经颅或腹部传递的LIPUS可以有效地缓解大脑和消化道的炎症（Yang等人，2026年）。重要的是，了解外周器官靶向超声是如何参与到依赖迷走神经的神经回路中的，可能会提供新的见解。在这方面，脾脏是一个有吸引力的治疗目标，因为它是一个关键的免疫调节器官。神经追踪研究揭示了多个与脾脏有多突触连接的大脑区域（Mota和Madden，2022年），支持了存在双向脾脏-大脑通信网络的观点。此外，针对脾脏的超声刺激已被证实可以在许多疾病模型中发挥抗炎和组织保护作用，包括心肌炎（Namgung等人，2022年）以及肺和肾缺血-再灌注损伤（Zafeiropoulos等人，2024年；Gigliotti等人，2013年）。因此，它可能成为治疗系统性炎症性疾病的新方向，对IBD相关的神经炎症具有潜在意义。
在这项研究中，我们使用DSS诱导的结肠炎小鼠模型，结合分子生物学、行为学、肠道微生物群和转录组分析，评估了聚焦超声刺激脾脏（sFUS）在改善神经行为功能障碍方面的治疗效果，并探讨了其涉及的迷走神经依赖的神经免疫机制，包括胆碱能信号传导、肠道微生物群平衡和NTS–LC回路的激活。
部分摘要
DSS诱导的模型和治疗方案
本研究使用了8周龄、体重22–25克的雄性C57BL/6J小鼠（BioLASCO Co., Ltd.，台湾宜兰市）。小鼠生活在12小时光/暗周期环境中，可以自由摄取食物和水。实验前将小鼠合笼饲养，以减少笼子相关的变异并促进肠道微生物群的均质化。通过一致的笼子清洁计划和统一的垫料及食物，环境条件得到了标准化。所有实验操作均在中
sFUS缓解了DSS诱导的结肠炎中的全身疾病严重程度和行为缺陷
在这项研究中，小鼠从第4天到第7天通过饮用水摄入3%的DSS以诱导结肠炎，同时接受或不接受sFUS（0.5或1.0 W/cm2）治疗，而对照组则饮用普通水（图1A）。通过超声成像确认了sFUS对脾脏的靶向效果，图像清晰显示了脾脏的位置（红色箭头）（图1B）。虽然基线体重在各组之间没有显著差异，但DSS组表现出进行性体重下降，到第7天时与对照组相比具有统计学意义（p
讨论
在这项研究中，我们确定脾脏是一个可被sFUS调节的外周枢纽，通过与脾脏-迷走神经-大脑轴的联系与中枢神经免疫回路进行交流。一个关键的概念进展是，通过机械刺激脾脏可以在不完全依赖神经植入的情况下激活迷走神经回路。这一观察扩展了迷走神经调节的范围，超出了传统的VNS，后者已被证明对炎症和神经精神疾病具有治疗潜力
结论
总之，本研究强调了sFUS作为一种非侵入性神经调节干预措施，能够改善实验性结肠炎中的肠道病理和全身神经免疫失调。这些效果与脾脏胆碱能抗炎信号的调节有关，并进一步与迷走神经依赖的脑干自主神经回路的激活相关，特别是NTS–LC轴的调节，最终导致前额叶皮层（PFC）转录程序的协调调节
CRediT作者贡献声明
Zih-Yun Pan：撰写初稿、数据可视化、方法设计、实验实施、数据分析、概念构建。Meng-Ting Wu：数据验证、资源管理、方法设计。Chi-Ieong Lau：数据验证、监督、方法设计。Feng-Yi Yang：写作与编辑、项目监督、方法设计、概念构建。
资助
本研究得到了台湾国家科学技术委员会（编号NSTC 114-2221-E-A49-073-MY3和NSTC 115-2314-B-A49-014）和成新综合医院基金会（编号CY11507和CY11409）的资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究工作。
Zih-Yun Pan|Meng-Ting Wu|Chi-Ieong Lau|Feng-Yi Yang
